近日，2023年阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)在荷兰阿姆斯特丹举行。作为致力于推进阿尔兹海默症科学研究规模最大、最 具影响力的国际会议之一，AAIC每年都会召集世界各地的基础科学和临床研究人员分享突破性研究发现。今年AAIC又公布了哪些AD治疗的前沿进展？

       礼来VS渤健，Aβ单抗捷报不断

       Lecanemab获FDA完全批准

       7月6日，卫材/渤健联合开发的Lecanemab（商品名：Leqembi）获得美国FDA的完全批准，成为首 款靶向β-淀粉样蛋白、且由加速批准转为传统批准的AD药物，也是20年来首 款获得FDA完全批准的AD新药。

       图片来源：美国FDA官网

       Lecanemab是一种抗Aβ原纤维抗体，可选择性与较大的可溶性Aβ原纤维结合，用于治疗经证实大脑中存在淀粉样病变、伴有AD引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度AD的患者。曾有研究者把Lecanemab与AD新药Aducanumab，以及罗氏的在研AD药物Gantenerumab就分别对Aβ各种形式聚合物的结合能力作了横向对比，结果显示Lecanemab结合75-300kD较小原纤维的亲和力是Gantenerumab的10倍、Aducanumab的100倍。

       据今年1月发表于新英格兰医学杂志的文章，一项名为CLARITY AD的多中心、双盲、3期试验，确证了Lecanemab对于早期AD患者的临床获益。该试验为期18个月，参与者为年龄50~90岁，并且正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液检测显示淀粉样蛋白的早期阿尔茨海默病患者（阿尔茨海默病引起轻度认知障碍或轻度痴呆）。参与者以1:1的比例随机分组，分别静脉注射仑卡奈单抗（剂量为每千克体重10 mg，每2周注射一次）或安慰剂。18个月时，安慰剂组CDR-SB评分相对于基线的变化的估计标准差为2.031，所有参与者中仑卡奈单抗组和安慰剂组的估计差异为0.373。

       根据阿尔茨海默病文献、统计学原理和与监管机构的协议，这一估计值相当于仑卡奈单抗组认知功能下降幅度比安慰剂组小25%，并且符合有临床意义的差异。基线时，仑卡奈单抗组和安慰剂组的平均CDR-SB评分均为约3.2，与早期阿尔茨海默病相符（评分0.5~6）。18个月时，仑卡奈单抗组CDRSB评分相对于基线的校正后平均变化为1.21，安慰剂组为1.66，有明显临床结果差异。也正是基于Clarity AD研究的数据，Lecanemab向FDA提交了上市申请并获得了受理。

       图片来源：The New England Journal of Medicine

       Domaneamab 3期完整数据公布

       7月17日，礼来公布了其Aβ单抗Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整结果，显示Donanemab可显著减缓早期症状性阿尔茨海默病(AD)患者的认知和功能下降。

       TRAILBLAZER-ALZ 2 是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Donanemab的安全性和有效性。该研究招募了患有早期症状性阿尔茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的轻度认知障碍 (MCI) 和轻度痴呆阶段，并存在确证的AD神经病理的患者，受试者一旦达到预设的脑淀粉样蛋白斑块清除状态后即可被认为完成了Donanemab的给药。

       TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的受试者在试验中会通过脑tau蛋白沉积水平（tau蛋白是一种可预测阿尔茨海默病疾病进展的生物标志物）进行分层。该研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿尔茨海默病临床症状的受试者所组成，在该人群中，主要终点指标(iADRS)显示donanemab延缓了认知功能下降达35% (p<0.0001)。且另一个重要的关键次要终点指标（临床痴呆评分， CDR-SB）显示18个月后donanemab延缓下降36% (p <0.0001)。

       图片来源：The Journal of the American Medical Association

       此外，礼来将继续在多项临床试验中研究Donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——该试验的重点是预防临床前 AD 受试者发展成症状性阿尔茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一项目前正在中国开展的针对早期症状性阿尔茨海默病的注册研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通过新的 MRI 序列、基于血液生物标志物和donanemab的不同给药方案来增强对 ARIA 的理解。

       上述两项试验分别证明了Lecanemab和Donanemab对早期AD患者病程的延缓获益。但由于试验设计不同，难以判断选择哪个更好，需要更多的临床数据来评估风险与获益。无论如何，这两款单抗都验证了淀粉样蛋白假说的可靠性，为阿尔茨海默病带来了治疗曙光。

       CRISPR基因编辑技术令人耳目一新

       近年来，阿尔茨海默病的焦点一直集中在抗淀粉样蛋白药物上，但在药物发现领域掀起风暴的CRISPR基因编辑又将如何影响阿尔茨海默病呢？

       事实上，科学家们正在将CRISPR剪刀用于阿尔茨海默病的药物发现。在今年阿尔茨海默病协会国际会议上，世界各地的研究人员都看到了一些最新的临床前发现。

       两项独立的研究探讨了基因如何增加患神经退行性疾病的风险，以及编辑基因如何降低风险或保护大脑免受淀粉样蛋白堆积的影响。

       第一项研究来自加州大学圣地亚哥分校的Subhojit Roy实验室。该实验室正在开发一种针对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的基因编辑策略。这种蛋白质会导致大脑中β淀粉样蛋白的过量产生，从而导致斑块堆积，这是该疾病的一个标志。罗伊实验室成员布伦特·奥尔斯顿博士认为，APP在阿尔茨海默病中具有“核心且无可争议的作用”。

       研究人员研究了切割APP的不同方法，创造了保护性或病态的产品。奥尔斯顿希望能够减少β淀粉样蛋白的产生，同时增加神经保护作用。研究人员在老鼠身上测试了这一理论，发现用CRISPR治疗减少了β淀粉样斑块和相关炎症标志物的数量。他们还看到了神经保护APP产品的增加。而且最重要的是，他们纠正了老鼠的行为和神经系统功能缺陷，且没有在正常小鼠身上观察到任何不良副作用。

       图片来源：参考资料2

       另一项研究来自阿姆斯特丹杜克大学教授，该研究关注导致阿尔茨海默病风险的基因，特别是APOE-e4。这种基因是导致阿尔茨海默病的最重要风险因素之一；然而，存在这种基因并不能确诊这种疾病。携带一个这种基因副本的人患阿尔茨海默病的风险增加两到三倍；携带两个副本会使风险增加8到12倍。

       杜克大学Boris Kantor博士和Ornit Chiba-Falek博士一直在研究一种表观基因组治疗平台，该平台使用CRISPR/dcas9编辑策略，试图减少APOE-e4。该平台的主要候选药物已被发现能在阿尔茨海默病患者的人类诱导多能干细胞衍生的微型大脑和人源化小鼠模型中“显著降低”APOE-e4水平，且不改变其他中性或保护性APOE变体。

       无可厚非，这些发现令人难以置信的兴奋。它们提供了概念验证证据，支持基因编辑作为一种高潜力的新策略，可以治疗甚至预防目前无法治愈的阿尔茨海默病。

       小 结

       阿尔茨海默病在全球逐渐呈现年轻化趋势，其复杂成因使治疗难度大大增加。随着20年来首 个治疗用新药获得FDA完全批准，人们看到了攻克这一医学难题的曙光。未来随着更多新兴疗法进入这一领域，攻克阿尔茨海默病也并非不能实现。

       参考资料：

       1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

       2. https://www.fiercebiotech.com/research/scientists-turn-crispr-scissors-genes-involved-alzheimers

       3. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease Christopher H. van Dyck, M.D., Chad J. Swanson, Ph.D., Paul Aisen, M.D., Randall J. Bateman, M.D., Christopher Chen, B.M., B.Ch., Michelle Gee, Ph.D., Michio Kanekiyo, M.S., David Li, Ph.D., Larisa Reyderman, Ph.D., Sharon Cohen, M.D., Lutz Froelich, M.D., Ph.D., Sadao Katayama, M.D., Marwan Sabbagh, M.D., Bruno Vellas, M.D., David Watson, Psy.D., Shobha Dhadda, Ph.D., Michael Irizarry, M.D., Lynn D. Kramer, M.D., and Takeshi Iwatsubo, M.D.

       JAMA. 2011;305(3):275-283