近日，国家发改委发布关于《产业结构调整指导目录（2023年本，征求意见稿）》（以下简称《目录》）公开征求意见的公告，时隔近5年后在《产业结构调整指导目录（2019年本）》的基础上进行更新，此次征求意见的截止时间为8月14日。

       《目录》覆盖医药、卫生健康、养老与托育服务等五十余个领域的相关技术、装备及产品等。其中提到，新型药物制剂技术是医药关键核心技术开发与应用的方向之一。可见微球制剂、透皮贴剂、纳米脂质体等复杂制剂已上升到国家产业结构调整的政策鼓励方向。今天我们主要来聊一聊透皮贴剂。

       透皮贴剂的定义与优势

       作为人体最大的器官，成年人的皮肤面积可达2m2，经皮肤给药后，药物会渗入皮肤各层或进入体循环产生局部或全身治疗作用。产生全身治疗作用的经皮给药称为透皮给药系统（TDDS），是仅次于口服和注射的第三大给药系统。

       与口服或注射剂型相比，TDDS是一种非侵略性的给药形式，具有以下优势：可避免肝 脏首过效应、避免药物在胃肠道降解、延长有效作用时间及稳定血药浓度，降低毒副反应；相对于口服药物，TDDS会降低肝 脏等器官的损害，用药更加安全；同时，可提高患者依从性，尤其是改善一些自主行为不受控制的患者采用传统给药方式困难大、风险高的情况。

       目前国内外对透皮贴剂的称谓尚无明确统一的叫法，据不完全统计，国外已获批的透皮贴剂名称包括 Transdermal patch、Patch、Film、Tapes等。在我国，包括透皮贴剂、透皮贴片、贴片、缓释贴片等。

       2020 年版《中华人民共和国药典》<0121>贴剂项下，将透皮贴剂定义为用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂。

       《美国药典》通则<1151> pharmaceutical dosageforms项下，将透皮给药系统(transdermal deliverysystems) 定义为用于皮肤能将药物透过皮肤真皮层达到全身作用的给药途径。

       透皮贴剂的研发概况

       20世纪70年代，东莨菪碱透皮贴获FDA批准上市，开启了现代化TDDS之路。1995年，Iomed公司采用离子导入技术生产利多卡因和肾上腺素的复方制剂，用于局部皮肤镇痛；2006年，FDA批准了第一个用于治疗抑郁症的透皮贴剂－司来吉兰，其可以减缓酪胺引起的高血压危象，增强药效的同时，可持续释药长达24小时；2007年，FDA批准上市了首 个治疗帕金森氏症的透皮贴剂－罗替戈汀，可维持稳定的血药浓度达24小时；2019年，日本Sumitomo Dainippon Pharma精神领域用药Lonasen Tape获批在日本上市，此贴剂有助于提高精神分裂症患者的药物依从性，且具有良好的耐受性和有效性，在血液中药物浓度可稳定保持24小时。

       迄今为止，TDDS的发展经历了三代，第一代TDDS非常依赖于药物的属性，只有低分子量、亲脂、低剂量的药物才能作为候选药物；第二代TDDS中应用了促透增强技术，其中包括了使用化学促进剂、离子导入等，这些技术使得一些亲水性的药物具有透过皮肤的能力，从而被开发成TDDS；第三代TDDS利用了微针、超声、微晶磨皮等技术，使得大分子药物甚至是疫苗具有了皮肤透过能力，而成功开发了具有潜在价值的TDDS新产品。

       目前全球已有数十种透皮贴剂获批上市，适应症主要集中在精神神经，抗炎镇静等领域。随着技术的发展创新，透皮贴剂在心血管、代谢类疾病、老年痴呆、抑郁症等领域会获得更加广泛的发展。据爱尔兰市场研究机构ResearchandMarkets预计，到2024年底全球透皮给药市场将达到73.58亿美元。

       从贴剂类型来看，美国的贴剂主要为patch贴片（包括创新patch和仿制patch），Duragesic（芬 太 尼贴片）、Exelon（卡巴拉汀贴片）、Lindoerm（利多卡因贴片）等重磅药物相继推出；日本主要为创新凝胶膏药，以消炎镇痛巴布膏为主，如久光制药的酮洛芬巴布膏、洛索洛芬钠巴布膏等。而国内的贴剂78%为传统中药贴剂，化药仿制贴剂占少数。国内透皮制剂研发主要集中在精神神经和抗炎镇痛领域。比如右美托咪定（镇静）、格拉司琼（化疗恶心呕吐）以及利斯的明等。在研发方面，国内透皮贴剂专利申请人也是外资企业占主导（64.2%），国内企业仅占少数。可以看出国内透皮贴剂研发仍落后，待挖掘潜力巨大。

       透皮贴剂开发，促渗技术是关键

       药物作为外源性物质，需要通过经皮吸收才能进入体内，由于皮肤屏障的存在，特别是角质层的存在，大多数药物无法直接透过皮肤进入体内，在生物利用度上透皮贴剂很难与其他制剂相同，这就在一定程度上限制了透皮贴剂的发展。在透皮贴剂的开发策略上，促渗技术是关键。

       常用的物理促渗技术包括电穿孔、离子导入法以及超声导入法等。

       化学渗透促进剂则是透皮贴剂常用的促渗方法，原理一般是通过削弱角质层的屏障作用从而增强药物的渗透能力。化学渗透促进剂可以进入到角质层，并与其成分相互作用，暂时降低角质层的屏障作用，而不会对细胞造成重大损害。

       另外，近年来新型载体在促渗环节的运用大大提高了透皮贴剂的研发进展。新型载体可以提高药物的溶解度、改变药物的结构或使用特定结构包裹药物，从而增强增强药物透过皮肤的能力，使更多的药物能够开发成透皮贴剂。常见的透皮贴剂载体有立方纳米载体、脂质体、微针等。

       其中立方纳米载体促进药物渗透的机制可能是它可以扰乱皮肤角质层结构的有序性，提高皮肤角质层流动性，促进药物渗透；脂质体是由两亲分子组成的具有双层构象的囊泡，具有较高的亲水性和亲脂性，能改善难溶性和大分子药物经皮递送；微针穿透皮肤角质层进入皮肤后则可形成微小孔道，药物通过这些微小孔道进入皮肤，从而达到促进经皮渗透的效果。

       国内企业透皮给药研发道阻且长

       多年来，透皮给药系统不断更新迭代，已成为口服及注射之外第三大给药系统，也成为医药行业广大科研人员的研究热点，同时也为患者提供了一种新的治疗选择。我国在这一领域发展相对滞后，不过已越来越受国家关注。2018年，国家统计局公布了《战略性新兴产业分类(2018)》，在生物医学工程产业领域，透皮和粘膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务。

       目前，本土企业泰德制药、绿叶制药、湖南九典、河南羚锐等均有化药透皮制剂布局。

       泰德制药属龙头企业，所生产的氟比洛芬凝胶贴膏、氟比洛芬巴布膏产品是骨科关节炎及各种疼痛治疗的常用药物，2018年推出的利多卡因凝胶贴膏更是填补国内神经病理性疼痛领域贴剂的空白。

       绿叶制药的利斯的明透皮贴剂于2020年6月获国家药监局批准上市，用于治疗轻中度阿尔茨海默病（简称 AD），目前已在全球20多个国家上市销售，市场表现良好。该透皮贴剂由绿叶集团德国子公司Luye Pharma AG的透皮贴剂研发平台开发。凭借在透皮释药领域领先的研发实力、一流的制造技术，Luye Pharma AG长期为全球客户提供透皮贴剂的一站式服务平台。

       湖南九典于今年3月宣布，其酮洛芬凝胶贴膏获得国家药监局下发的药品注册证书，这也是该品种的国内首仿。酮洛芬凝胶贴膏于1988年由久光制药株式会社在日本上市，主要用于关节和肌肉抗炎镇痛，一度风靡全球。

       河南羚锐的2类改良型新药盐酸多奈哌齐透皮贴片，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病，目前已经进入临床试验阶段。多奈哌齐是六氢吡啶类氧化物，是第二代可逆转中枢乙酰胆碱抑制剂。口服多奈哌齐直接作用于消化道，药物吸收的不稳定会造成循环系统中药物浓度的波动。而透皮贴剂则可以避免口服频繁给药，药物经皮递送，长时间维持稳定的血药浓度，并且不经消化道吸收避免了相关副作用的产生。

       整体上，我国企业在透皮贴剂的研发上虽滞后，但也取得了一定成绩。另外在上游原辅料、制药装备等方面，国内企业还存在诸多技术难点待攻克，当前仍以进口为主。不过我们相信随着国内医药水平的不断提高，贴剂使用材料的进展与突破，以及开发力度的加强，未来透皮贴剂将在国内得到突破性的进展。

       参考来源

       涂晔，王冬，肖永恒等.透皮贴制剂及研究进展[J]，药学实践杂志，2015,28（3）：161-1.

       王朋林,郑玲,张素梅,宁长申,菅复春.药物透皮剂及促渗方法研究概况[J].动物医学进展,2020,41(01):112-116.DOI:10.16437/j.cnki.1007-5038.2020.01.017.

       刘孟斯, 姜典卓, 岳志华, 周誉. 国内外透皮贴剂申报上市进展及药学研究探讨[J]. 沈阳药科大学学报,2021,38(08):866-869.

       由春娜,宋宗华,张启明,李又欣,刘万卉. 透皮贴剂仿制药研发和监管考量[J]. 中国新药杂志,2020,29(24):2801-2808.