2023年7月19日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了MK-0616的两项三期临床。第一项三期临床用于治疗成人高胆固醇血症，计划入组2760例患者；第二项三期临床用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症，计划入组270例患者。

       2015年，当首批针对一种名为PCSK9（Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶样/kexin 9型）的蛋白质的降胆固醇药物即将上市前，心血管领域对它们报以很高的期待。

       低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平升高会导致心脏病，心脏病是全世界人口死亡的主要原因，每年造成将近三分之一的死亡。低成本的降低低密度脂蛋白的药物，诸如他汀类药物，并没有显著降低心血管疾病对人类健康的威胁，因此对于新疗法的需求是巨大的。

       然而，最初的PCSK9抑制剂，包括Amgen的单克隆抗体Repatha[1]和赛诺菲/再生元制药的Praluent[2]，市场表现都不怎么令人振奋，部分原因是它们高昂的成本。在2020年遭受拒绝后，2021年12月22日，诺华的Leqvio（Inclisiran）终于得到了FDA的监管批准[3]。这是一款首 创新药的小干扰RNA（siRNA）疗法。尽管取得了一些进步，但人们仍然渴望开发出一种高效的口服降LDL的小分子或多肽药物。

       默沙东的多肽在研药物MK-0616在这种背景下正冉冉上升，有望成为一款“改变游戏规则（Gamechanger）”的重磅药物。

       PART.01

       MK-0616结构特征

       MK-0616是PCSK9的抑制剂，是一种多肽分子，而且是非常特别的。MK-0616的化学结构见图1，从其中不难发现它的诸多独特特征：

       图1. MK-0616化学结构

         •  环肽

         •  三环肽

          •  1,2,3-triazole (1,2,3-三唑)结构（图1粉色部分）

          •  卞基硫醚（benzyl thioether）结构（图1中红色部分）

          •  乙烯基结构（图1中绿色部分）

          •   (S)-2-甲基脯氨酸（图1中橙色部分）

          •  5-氟取代的色氨酸（图1中亮蓝色部分）

          •  取代胆碱结构（图1中蓝色部分）

       单从这些结构特征来看，就可以看出MK-0616不是一个出身草莽的简单分子。光是它三元环的特征就足够令人侧目了。三元环多肽并非极度罕见，但大多数都是通过二硫键产生的三元环肽，例如Linaclotide，但像MK-0616这样通过三唑、烯键和硫醚结构形成三元环的多肽绝非“凡肽”。不要说合成，就是使用ChemDraw软件绘制其化学结构，想要完 美地“合龙”三环也是需要费一番周章的。

       PART.02

       MK-0616的特点与前景

       MK-0616有望成为重磅药物，原因有以下几点：

       首先，它的安全性较高；

       其次，它是口服制剂；

       第三，MK-0616降低“坏”胆固醇水平的效果，明显优于市场上所有其他口服制剂，包括胆汁酸多价螯合剂、他汀类药物、依折麦布和贝培多酸；

       第四，MK-0616与 Praluent（alirocumab）、Repatha（evolocumab）和Leqvio（inclisiran）等强效且昂贵的注射剂相比，在降低LDL胆固醇方面疗效相当[4]。

       因此，一旦MK-0616成功上市，它的需求将会是巨大的。全世界都非常希望战胜动脉粥样硬化，因为动脉粥样硬化是心血管疾病，尤其是冠状动脉疾病 (CAD) 的最重要原因之一。MK-0616的关键临床试验计划于2023年下半年启动，如果一切顺利，成品药可能于2026年上市。

       PART.03

       MK-0616作用机制

       低密度脂蛋白（LDL, Low-density lipoprotein）受体是一种镶嵌蛋白（mosaic protein），可介导富含胆固醇的LDL的内吞作用[5]。LDL受体是将LDL从全身血流转运至细胞的主要受体，LDL携带胆固醇。也就是说，LDL受体负责维持血浆中LDL的水平。同时，肝 脏负责消除大约70%的循环LDL。低密度脂蛋白受体越广泛，胆固醇的转运效率越高，血浆中的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇复合物）浓度就越低。

       前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶样/kexin 9型（PCSK9）是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢最重要的调节剂之一[6]。这种酶与肝细胞表面的LDL受体结合，随着空闲的LDL受体的减少，LDL-C的血浆水平将升高。如果能够抑制PCSK9与LDL受体的结合，那么，被解放出来的LDL受体就可以将LDL-C通过内吞途径摄入细胞，从而实现降低血浆LDL-C浓度的目标。这对于治疗高胆固醇血症（Hypercholesterolemia）具有极为重要的意义[7]。

       高胆固醇血症是一种血液中LDL-C水平升高的疾病，影响着美国大约7300万成年人。它是与动脉粥样硬化性心血管疾病相关联，而动脉粥样硬化性心血管疾病是美国乃至全球人口死亡的主要原因之一。尽管调整饮食和服用他汀类药物治疗可以缓解此类病情，但许多高胆固醇血症患者仍未达到指南推荐的LDL-C降低目标。

       在这种情况下，开发高胆固醇血症的药物就成为了业界的热门赛道。口服MK-0616 是一种合成的三环肽，它以与单克隆抗体相似的亲和力，去结合PCSK9和LDL受体之间PPI（蛋白质-蛋白质作用）的扁平界面，从而抑制PCSK9结合LDL受体。所以从本质上说，MK-0616是一种通过影响蛋白质-蛋白质作用（PPI）为机制的PCSK9抑制剂。MK-0616有助于解放并增加LDL受体的数量，从而使后者更有效地从血浆中清除LDL-C。MK-0616的胃肠道吸收，可以通过使用渗透促进剂（PE, pemeation enhancer）癸酸钠（sodium caprate，图2）得到改善，从而支持其口服片剂的开发目的。

       图2. 渗透促进剂癸酸钠化学结构

       PART.04

       MK-0616临床试验结果以及

       与其它降胆固醇药物的比较

       2023年3月6日，默沙东在美国心脏病学会年度科学会议以及世界心脏病学大会中，展示了口服降胆固醇药物MK-0616的II期临床数据[8]。针对高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者治疗的第8周后，MK-0616在最低剂量6mg下显著降低成人低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）41.2%；在最高剂量30mg下降低60.9% ，没有严重不良事件的报告。

       长期以来，口服他汀类药物一直是治疗高胆固醇血症的黄金手段[9]。然而，他汀类药物在临床实践中的使用仍然具有相当的挑战性，部分原因是不良事件和他汀类药物不耐受。此外，高剂量他汀类药物通常也无助于实现治疗目标，尤其是在高危患者的治疗中[10]。

       使用具有替代作用机制的非他汀类药物，在许多患者身上并未收到充分疗效。例如，胆汁酸多价螯合剂可使LDL-C降低约12%-18%，依泽替米贝可降低20%-25%，Bempedoic acid降低约18%[11]。与上述口服药物相比，MK-0616显著降低了LDL-C水平，安慰剂调整后降低了41%-61%。

       MK-0616与目前批准的用于治疗高胆固醇血症的靶向PCSK9的注射剂，具有相同的生物学作用机制。MK-0616可降低LDL-C的水平，其功效与安进的Repatha （evolocumab）、赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）和诺华的Leqvio（inclisiran）等注射剂相似。

       抑制PCSK9的注射剂已经存在了很长时间，但未能像预期的那样在血脂异常的适应症市场上大放异彩，这主要是由于它们的给药途径受限和成本高昂。Praluent和Repatha能够将LDL-C分别降低约58%和55%。尽管通过每月一次或两次皮下注射来实现给药，但由于alirocumab和evolocumab的高昂成本，医疗保险并不特别愿意承担这些费用，因此需求量不大。

       十年前成为通用药物的他汀类药物，每年疗程对于那些没有健康保险的美国患者来说，只需花费几美分；而使用Praluent或Repata的年度疗程费用，则需自掏腰包约6500美元和7500美元。即便如此，这些数字也是在大幅降价之后的价格。起初制造商对这些药物的定价甚至要高得多，大约是每年14000美元。但过了一段时间，当他们意识到需求低得可怕时，价格标签不得不大幅降低。

       图3. Leqvio知识图谱，来源：药渡数据

       2020年12月下旬，诺华以每年7000美元的价格在美国推出了Leqvio（inclisiran），每6个月皮下给药一次。Leqvio的治疗功效是降低LDL-C 51%–52%。而默沙东希望以低得多的价格，提供功能强大的每日口服片剂。

       PART.05

       MK-0616前景预测

       随着全球人口持续老龄化和肥胖率上升，高胆固醇血症的患病率预计会上升，这可能会增加对有效降胆固醇药物的需求。未经治疗的高LDL-C会增加心脏病发作和中风等ASCVD事件的风险。MK-0616提供了一种有效的选择来降低LDL-C水平，从而降低 ASCVD的风险。

       如果MK-0616获得批准（这可能会在2026年左右发生），那么影响世界上一半成年人的动脉粥样硬化的治疗将达到一个全新的水平。可以肯定地说，MK-0616不可能像廉价的他汀类药物那样，让每个人都能负担得起。预计MK-0616的价格不会低于bempedoic acid，这一切都取决于默沙东。

       根据行业预测，MK-0616有潜力在销售高峰期达到50亿美元。考虑到整个PCSK9抑制剂类别在2022年的收入约为20亿美元，由此来看，MK-0616的前景可谓相当乐观。[12]

       参考资料：

       1. Repatha. https://www.repathahcp.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       2. Praluent. https://www.praluent.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       3. Leviq. https://www.leqvio.com/ Retrieved on 05, 04, 2023.

       4. Ballantyne, C. M. et al. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol. Mar 06, 2023. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018

       5. Goldstein, J. L. et al. The LDL Receptor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009, 29, 431–438.

       6. Nishikido, T. Clinical potential of inclisiran for patients with a high risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Cardiovascular Diabetology. 2023, 22, 20.

       7. Abifadel, M. et al. Genetic and molecular architecture of familial hypercholesterolemia. Journal of Internal Medicine. 2023, 293, 144-165.

       8. Merck’s MK-0616 may become the first oral PCSK9 inhibitor in the dyslipidemia market. Clinical Trials Arena. 09, 03, 2023.

       9. Grundy, S. M. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2019, 73, 3168-3209.

       10. Koskinas, K. C. et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. European Journal of Preventive Cardiology. 2021, 28, 59–65.

       11. Tucker, T. J. et al. A Series of Novel, Highly Potent, and Orally Bioavailable Next-Generation Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J. Med. Chem. 2021, 64, 16770–16800.

       12. Biopharma Media. Merck & Co. Has Come Up With Very Powerful Pill Against ‘Bad’ Cholesterol. 08, 03, 2023.

       专栏作者

       哥哈骎

       南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；

       拥有Lean Six Sigma黑带认证；

       著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。