虽PD-1赛道看似沉寂许久，已是过去式，可任何一点风吹草动却仍能引无数人密切关注！

       7月25日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂“卡瑞利珠单抗”联合“阿帕替尼（艾坦）”对比索拉非尼用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究（CARES-310研究）主论文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》。

       图片来源：THE LANCET原文发表截图

       据悉，恒瑞CARES-310研究是《柳叶刀》创刊200年来，首次由中国学者主导的肿瘤国际际III期临床研究问鼎，其意义不仅是一次“零的突破”，更是具有广泛的国际、国内学术影响的事件。

       同时，在今年5月，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交“双艾”治疗一线治疗不可切除肝细胞癌患者的新药申请。

       此次“双艾”荣登《柳叶刀》，能助力“双艾”叩开FDA大门？国产PD-1出海之旅提速？

       “双艾”：晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合

       卡瑞利珠单抗是一种自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，结构独特、具有高亲和力和高受体占有率，于2019年5月获批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症，且均已纳入国家医保药品目录，是目前获批适应症数量和医保覆盖范围领先的国产PD-1产品之一。

       阿帕替尼是一款针对血管内皮生长 因子受体（V E G F R）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度选择性竞争细胞内V E G F R-2的ATP结合位点,阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成，于2014年10月获批上市，目前有2个适应症获批，分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。

       阿帕替尼与具有增强T细胞效应功能和细胞毒 性作用的卡瑞利珠单抗联合使用，相辅相成，可显著增强抗肿瘤的作用。通过临床I期和II期研究，充分探索了阿帕替尼在不同瘤种与卡瑞利珠单抗联合使用的剂量及其安全性，确定采用“阿帕替尼250mg低剂量联合卡瑞利珠单抗标准剂量”用于治疗晚期肝细胞癌，可以实现“1+1>2”的疗效。

       众所周知，OS是晚期肝癌最重要的疗效评价指标和金标准。

       CARES-310研究显示，“双艾”对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。其中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为22.1个月（索拉非尼组为15.2个月），将疾病进展或死亡风险降低 48.0%，患者死亡风险降低38%。

       “双艾”联合治疗方案的客观缓解率（ORR）为25.4%、疾病控制率（DCR）为78.3%（基于RECIST 1.1标准），且安全性可控，耐受性良好。

       另外，恒瑞双艾属于”PDX＋TKI”，更类似于默沙东“可乐”组合（帕博利珠单抗+仑伐替尼），而可乐的一线HCC III期（Leap-002）研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点，于2022年8月3日宣告失败。

       双艾则超越“可乐“组合，达到了OS和PFS双主要终点设计要求，而OS为肿瘤临床试验的金标准，不存在终点不合适问题。

       据悉，肝癌一线新标准罗氏“T＋A”（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗）于2020年5月底在美国获批上市，在头对头试验中，“T＋A”组合疗法的mOS为19.2个月，12个月OS率67.2%，mPFS为6.8个月，ORR为27.3%，CR为5.5%，DCR为73.6%，3-4级TRAE发生率为57%。

       恒瑞双艾与罗氏“T＋A”用于晚期HCC（一种高死亡率的原发性肝癌）的一线对比数据，恒瑞双艾组合确实可圈可点，“双艾”组合获得了现已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键性研究最长的中位OS。

       “双艾”引领恒瑞加入国产PD-1出海大军

       近年来，受药品集采和医保谈判的影响，PD-1价格整体下降，市场空间急剧缩水。根据公开数据，“PD-1四小龙”2022年全年揽收国内PD-1市场份额不足86.01亿元，相比于2021年逼近90亿元以及2020年约93亿的市场份额而言，逐年降低。

       另一方面，由于国内PD-1的研发并没有专利掣肘，许多玩家蜂拥而至，导致PD-1药物获批适应症同质化现象严重，国产PD-1赛道愈发拥挤，有些药企逐渐陷入骑虎难下的局面。出海，成了国产PD-1企业寻求突破的关键之路。

       以恒瑞医药的卡瑞利珠单抗为例，作为国内曾经最炙手可热的PD-1，2020年为恒瑞医药创下了48亿元的销售金额。但是，进入2021年后，销售金额不升反降至41.41亿元。到了2022年，在全国集采浪潮下，PD-1报价一再穿破地板价，似乎销售业绩承压，恒瑞医药甚至都没有再披露相关数据。

       如今，恒瑞医药成为继信达生物、君实生物、百济神州、康方生物之后，第五家正式向 FDA 提交上市申请的国产PD-1药企。

       2021年5月，信达生物制药和礼来制药共同宣布，FDA已经正式受理由双方共同合作研发的创新PD-1抑制剂药物信迪利单抗(sintilimab)联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的新药上市申请（(BLA）。

       同样是2021年5月，康方生物与中国生物制药有限公司共同宣布，双方共同开发的PD-1单抗药物派安普利单抗（Penpulimab）三线治疗转移性鼻咽癌（NPC），已经向FDA启动提交BLA。此前，基于派安普利在临床研究体现出的良好数据，派安普利三线治疗转移性鼻咽癌已经获得了FDA授予突破性疗法认定和快速审批通道资格。

       2021年9月，百济神州宣布，FDA已受理其抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗的新药上市申请（BLA），用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

       2021年10月，君实生物/Coherus宣布，FDA已受理特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的两项适应症的BLA。

       这些闯关FDA的PD-1药物目前都在国内上市，国内审批比FDA更“宽容”，任何新药无论在国内如何风生水起，到FDA门前，似乎得把自己放回起点，接受FDA的严格审批，因此国产PD-1药物“出海”征途注定充满波折。

       2022年3月，FDA拒绝了信达生物信迪利单抗在新诊断非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）适应症上市申请，并对信达合作伙伴礼来仅使用中国的关键数据，并宣布在批准之前，必须进行另一项临床试验，证明该药对美国患者有效，这对其他想要出海的国产药品提醒了警钟，如果要走向国际市场，似乎还需要全球多中心的临床试验。

       此外，君实生物的特瑞普利单抗的审评决议一再推迟、百济神州的替雷利珠单抗因为新冠疫情造成的FDA审评旅行限制而推迟审评决定，都还在焦灼地等待最终回复。

       截止目前，PD-1的FDA大战一度僵局之中，恒瑞在这个时间节点，迎难而上，带着“当家花旦”闯关FDA，加入国产PD-1出海大军，“双艾”疗法成了目前恒瑞医药管线中最接近出海的药物。

       我们知道，“双艾”的CARES-310研究是全球13个国家/地区的95家中心共同参与，除去中国，法国、德国、美国、意大利、韩国、西班牙等重要欧美市场都有参与中心，大概率不存在信迪利单抗被FDA拒绝的多中心临床试验问题。另外，当下疫情已经褪去，因疫情而推迟审评似乎也不再是阻碍。

       总之，“双艾”也是恒瑞想要突破目前国产PD-1出海窘境的奋力一搏，恒瑞的加入，或带来新一轮的国产PD-1出海破冰之战。

       出海破冰不易，且行且努力

       美国作为全球药品监管水平最高且新药销售额最高的国家，FDA是药企们心中能让新药打开全球市场大门，实现创新药高投入、高回报这一闭环的“捷径”。FDA严格的门槛，无形间将很多创新药拒之门外，闯关FDA并非创新药全球化的必经之路。

       诚如百济神州的替雷利珠单抗在漫长FDA之旅困顿中，采取多方式“出海”，不仅踏足美国，替雷利珠单抗的全球化的脚步跨越了多个国际市场。

       目前，替雷利珠单抗已经在全球8个国家或地区递交了新药上市申请，这些地区包括美国、欧盟、英国、瑞士、澳大利亚、新西兰、韩国、巴西等；申报适应症则包括食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个重要领域。其中澳大利亚和欧洲地区也将在今年内取得相关监管决定。

       不仅百济神州，国内其他PD-1 企业也早已开始把目光投向美国之外的地区，例如君实生物将特瑞普利单抗的北美和加拿大权益授予 Coherus，欧洲则自主提交上市申请；此外，从去年年末到今，通过3笔交易将海外布局拓展到了中东、南非、北非、东南亚等地区。

       此外，康方生物也在今年的4月宣布，其与正大天晴共同合资的正大天晴康方和Specialised Therapeutics（ST）签署了一项合作与许可协议，授予 ST 派安普利单抗在澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚，以及新加坡、马来西亚等东南亚11个国家的独家销售权。正大天晴康方仍保留派安普利单抗在全球范围内的开发权益。

       从整个创新药发展的路径来看，包括PD-1在内的创新药“出海”已是大势所趋，国产PD-1药物在为走出国门，走向世界而努力探索。

       在躁动的PD-1江湖，恒瑞的双艾闯关FDA，也算是从狂热到冷静之后，以平常心态去参与的一次海外对中国创新药开发能力的大考。

       “双艾”登顶《柳叶刀》不仅对于恒瑞甚至对于整个国产PD-1市场信心的提振也有极大作用。

       但“双艾”的FDA之旅是否顺利，依旧充满未知数，至于谁能成为国产PD-1的FDA破冰者，我们拭目以待。

       参考资料：

       1. 《恒瑞的双艾疗法在美申报：是摆烂还是豪赌？》深蓝观，2023年5月24日

       2. 《重磅！恒瑞医药“双艾”研究成果荣登《柳叶刀》主刊》恒瑞医药，2023-07-25

       3. 《国产肝癌一线疗法“双艾”出海！FDA已接受申请，开始审查！》 基因药物汇，2023-07-20