近日，恒瑞医药宣布，NMPA 已核准签发PD-L1单抗阿得贝利单抗、HER3 ADC注射用SHR-A2009的《药物临床试验批准通知书》，恒瑞将于近期开展临床试验。具体为：阿得贝利单抗联合阿美替尼或SHR-A2009加或不加化疗用于晚期实体瘤患者。

       SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的以HER3为靶点的抗体药物偶联物。SHR-A2009由全人源HER3 IgG1单克隆抗体和SHR169106偶联而成，SHR169106是由可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的连接子与9106-IM-2组成，9106-IM-2为DNA拓扑异构酶I抑制剂。SHR-A2009的平均药物抗体偶联比（DAR）为4。

       虽然目前免疫检查点抑制剂联合ADC的组合疗法正在被各大药企青睐，但全球还没有HER3 ADC联合免疫检查点抑制剂的相关临床试验开展，恒瑞医药成了“第一个吃螃蟹的人”。SHR-A2009于2021年8月首次申请临床，同年10月公示启动临床，目前有2项临床试验登记，恒瑞公告显示，截至目前，相关项目累计已投入研发费用约4685万元，此产品被恒瑞医药寄予厚望。

       HER-3与肿瘤治疗

       人表皮生长 因子受体（HER）蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，由4个高度同源的成员组成：表皮生长 因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。

       HER3作为HER家族成员之一，不仅可以单独诱导肿瘤发生，而且可以和其他家族成员协同诱导肿瘤发生、转移进展、药物抵抗（包括放化疗、内分泌治疗耐药）。

       HER3在多种实体肿瘤中均有表达，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC肺癌中占80%左右，乳腺肿瘤中占30%~50%左右。HER3可激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信号通路，这些信号通路的激活与他莫昔芬、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、多西他赛等耐药相关。因此HER3是重要治疗靶点。

       针对HER3靶点的药物研发主要基于以下几个原理：

       1）将HER3锁定在“束缚”状态；

       2）捕获其高亲和力配体——神经调节蛋白（NRG）；

       3）阻断配体结合位点；

       4）促进HER3的内化；

       5）阻碍HER3与HER家族其他成员的异二聚化；

       6）促进免疫细胞清除表达HER3的肿瘤细胞 。

       HER3二聚体及其介导的信号转导级联

图片来源：参考来源5

       HER-3 ADC药物研发进展

       目前，全球范围内尚无HER3靶向ADC获批上市，进度领先的为第一三共开发的Patritumab deruxtecan，处于3期临床阶段。HER3 ADC由于Patritumab deruxtecan在EGFR突变NSCLC适应症上的惊艳表现而受到看好，据药渡数据库显示，当前全球仅17款HER3 ADC，进入临床的仅仅6款。国内参与者以百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3双靶点）、恒瑞医药（SHR-A2009）、映恩生物（DB-1310）和宜联生物（YL202）为代表，其中百利天恒（BL-B01D1）进展最快，已经进入3期临床阶段；恒瑞医药（SHR-A2009）、映恩生物（DB-1310）、宜联生物（YL202）尚处于1期临床，适应症探索主要集中在非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌等实体瘤领域。

       全球处于临床阶断HER3 ADC

       Patritumab deruxtecan（U3-1402）

       U3-1402是第一三共开发的靶向HER3的ADC药物。U3-1402的抗体部分为HER3单抗Patritumab（U3-1287），通过linker共价偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（Exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有8个依喜替康。通过与癌细胞表面的HER3结合，U3-1402被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。

       在针对携带EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1期临床试验中，Patritumab deruxtecan也显示了良好的临床疗效。试验采用盲态独立中心审评（BICR），102例患者的ORR为40.2%，1例患者达到完全缓解（CR），40例患者达到部分缓解（PR），39例患者达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为78.4%，中位DOR为7.6个月，中位PFS为6.4个月，中位OS为15.8个月。值得注意的是，对于已接受过4线治疗的晚期或转移性如EGFR突变NSCLC患者，尤其是EGFR耐药患者，超过15个月的总生存期，已经算是史无 前例的数据。

       另外，U3-1402在乳腺癌的相应临床试验也在扎实推进中，已经在治疗表达HER3的转移性乳腺癌早期临床试验中获得积极结果。去年7月，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。其在国内的3期临床也在今年5月正式启动，针对非小细胞肺腺癌19/21外显子突变且三代靶向药耐药的患者。

       U3-1402结构及作用机制

图片来源： 第一三共官网

       BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒公司自主研发的全球独家的靶向EGFR/HER3双靶点的重组人源化ADC药物，一方面可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断，以此获得靶向性和增强的抗肿瘤活性。目前在研ADC大多数是靶向单一靶点，BL-B01D1的突出优势在于可同时靶向EGFR、HER3，精准杀灭肿瘤细胞；并且这两个靶点在实体瘤中发生率较高，可覆盖更多人群。

       药渡数据库显示，BL-B01D1已在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展7个2期临床研究。BL-B01D1首项人体1期临床研究亮相今年ASCO会议，临床试验数据显示：使用BL-B01D1的RP2D推荐剂量2.5mg/kg D1、D8 Q3W治疗后，各肿瘤的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，PFS尚未达到。在38例EGFR阳性NSCLC患者中，其中有34例患者曾接受过三代EGFR-TKI治疗后耐药，整体ORR可达到63.2%；EGFR 野生型NSCLC患者组的ORR为44.9%；鼻咽癌组ORR为53.6%。

       DB-1310

       DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。今年AACR大会上，根据映恩生物公布的最新临床前研究中显示，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性；并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。

       今年5月24日，据CDE官网公示，映恩生物的HER3 ADC药物“注射用DB-1310”临床试验申请获得临床试验默示许可（受理号：CXSL2300200），拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。

       YL202

       宜联生物的YL202是一款靶向Her3靶点的ADC药物。根据官网信息，YL202项目已于近期在美国顺利完成临床1期试验的首例患者给药。该试验为一项国际多中心临床研究，旨在评估YL202在晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。其在国内的一期临床也正在开展中，用于晚期实体瘤治疗。

       SIBP-A13

       SIBP-A13是上海生物制品研究所基于第3代ADC技术研发的靶向HER3 ADC新药，具有连接子可裂解、载荷活性强、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。SIBP-A13具有完全自主知识产权，其中抗HER3单抗分子、偶联技术连接子均为自主研发，临床前数据显示其可有效抑制多种肿瘤生长，具有良好耐受性，临床上拟用于晚期恶性实体瘤治疗。SIBP-A13在抗体基础上偶联小分子细胞毒 性药物，兼具了抗体的靶向性和细胞毒 性药物的杀伤性。其可借助抗体靶向作用与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，而偶联小分子药物则经内吞效应进入肿瘤细胞并释放，从而精准杀伤肿瘤细胞以及肿瘤周围病变细胞。

       目前SIBP-A13临床试验申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。

       参考来源

       CDE官网

       映恩生物官网

       百利天恒官网

       第一三共官网

       Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539

       https://www.businesswire.com/news/home/20230317005395/en/Patritumab-Deruxtecan-Continues-to-Show-Encouraging-Clinical-Activity-in-Distinct-Patient-Populations-with-Metastatic-Lung-and-Breast-Cancer-in-Updated-Results-of-Two-Early-Trials

       Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf

       Patritumab Deruxtecan Continues to Show Promising Clinical Activity in Patients Across Subtypes of Metastatic Breast or Lung Cancer. Retrieved June 3, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220602005951/en