2023年6月1日，Oncorus发表声明，因面临筹集额外资本和当前市场状况等压力，公司董事会已批准裁员，包括CEO、COO、CMO等约55人，基本上是公司的全部员工，裁员预计将于2023年8月完成。同时声明中还表示，公司目前现金和预计的现金流，将不足以支撑公司运营到2023年第三季度之后[1]。

       6月7日，Oncorus向纳斯达克提交文件，董事会已一致批准公司的解散和清算计划。

       图1. Oncorus股价K线图，来源：雪球

       6月8日，纳斯达克回复Oncorus，裁员和解散计划意味着公司将是一个“空壳”，其股票应该于6月20日停止在股票市场上交易。目前，Oncorus股价已跌去99.54%，市值不到110万美元。从冉冉升起的新星，到裁员、清算退市，这个溶瘤病毒领域曾经的“明星”没能跨过七年之痒，就此陨落。

       何为溶瘤病毒？

       病毒具有抗肿瘤的潜力在20世纪初便被发现，但是直到20世纪60年代才被科学家正式进行深入研究和开发。目前，对于溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）的定义是指自然界现有或通过基因改造，可以感染裂解肿瘤细胞，从而达到溶瘤作用的DNA或RNA病毒。溶瘤病毒疗法则是借助溶瘤病毒特异性、选择性地靶向肿瘤细胞，在肿瘤细胞内复制组装导致细胞裂解，裂解后释放大量子代病毒，同时相关细胞因子刺激机体免疫反应，对其他肿瘤细胞甚至远端病灶展开攻击的一种肿瘤治疗手段[2]。

       当前，用于肿瘤治疗的溶瘤病毒已有数十种，根据是否经过人为修饰可分为两大类，一类是野生型或自然变异弱病毒株，表现特征为自然状态下未经人为改造或多次传代后毒 性显著减弱，如呼肠弧病毒（reovirus）、新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）和流行性腮腺炎病毒（mumps virus）；另一类则是基因改造病毒株，通过对病毒关键的功能性基因进行删除或插入外源治疗性基因，获得符合预期的基因改造病毒，包括腺病毒（adenovirus，Ad）、牛痘病毒（vaccinia virus，VV）和单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等[3]。为了达到更有效的肿瘤杀伤效果，相对于高裂解潜能，科学家更加关注研究设计出能够激发更强免疫反应的溶瘤病毒。

       溶瘤病毒可以通过以下途径介导抗肿瘤作用：

       一是病毒分子通过肿瘤细胞高度表达的特异性受体进入细胞内部，从而选择性地在肿瘤细胞内复制扩增，引发细胞裂解；

       二是伴随着肿瘤细胞裂解，肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）大量释放，进而激活抗肿瘤免疫应答；

       三是通过释放刺激性细胞因子和趋化因子，来逆转具有免疫抑制性的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），进而促进免疫细胞向TME浸润，使其状态由免疫抑制转变成免疫激活，也就是将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[4][5][6]。

       截至2023年4月，全球ClinicalTrials注册的溶瘤病毒相关临床研究已超过100项[7]，大部分已进入临床试验期，其中17种药物在中国开展临床试验。但是截至目前仅有4款溶瘤病毒产品获批上市。

       表1. 全球已上市的溶瘤病毒产品

       Oncorus高光的前半生

       Oncorus——仅从名字上就能看出来，这是一家与溶瘤病毒（oncolytic virus）息息相关的公司，专注于溶瘤病毒疗法的开发和改造。Oncorus创立于2015年，彼时伴随着FDA批准的第一款溶瘤病毒疗法上市，溶瘤病毒研发大幕刚刚拉起，各家大厂开始在这一赛道竞相布局。

        •  2016年12月，百时美施贵宝以5000万美元预付金，及8.86亿美元的里程碑款项与PsiOxus Therapeutics达成合作协议，获得后者溶瘤病毒候选药NG-348的全球商业许可。

        •  2017年10月，艾伯维宣布与专注研究溶瘤病毒免疫疗法的Turnstone Biologics达成全球性研发合作协议，获得旗下3款溶瘤病毒药物的独家开发权。

        •  2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购了同样是专注于研究开发溶瘤病毒疗法的Viralytics。

       可以说Oncorus的诞生恰逢其时，不仅如此，Oncorus的创始人是生物技术领域资深人物Mitchell Finer。Mitchell Finer是基因治疗领域知名公司蓝鸟生物（Bluebird Bio）的前CSO、肿瘤领域著名投资机构MPM Capital的董事总经理。此外，他还曾在多家细胞疗法、基因疗法和再生医学公司担任创始人、首席执行官或董事会成员，如Avalanche Biotechnologies、Elevate Bio、Cell Genesys等公司。

       初创时期的Oncorus可谓占尽天时地利人和，发展迅猛，在不到5年的时间完成了A、B轮融资（如表2所示），总计1.37亿美元。并且于2020年10月2日，成功在纳斯达克上市，发行价为15美元，募集资金约8000万美元。随后的时间里，Oncorus股价曾一度超越35美元/股，公司市值接近10亿美元。

       不仅股价一路高走，Oncorus还得到了业界认可和大佬的垂青。

        •  2016年，Oncorus入选美国知名行业媒体Fierce Biotech's 2016最受追捧的15家创新药企，意味着其创新技术或平台对于未来药物研发具有风向标意义。

        •  次年，BioSpace评选的2017年全美最 具前途的20家新兴生物制药公司中，Oncorus再次榜上有名。

        •  2020年，默沙东向Oncorus抛出橄榄枝，针对晚期和/或复发性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者，与其达成临床试验合作协议，评估Oncorus核心药物ONCR-177与抗PD-1 Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）I期联合治疗效果。

       综上，虽然此时Oncorus还无上市产品，且暂无营收处于亏损状态，但不影响其成为溶瘤病毒赛道当之无愧的“明星”。

       表2. Oncoru获融资情况

       但是，Oncorus这样的高光时刻并没有维持多久，进入2021年公司股价就开始一路下跌。分析下来原因如下：一方面公司研发进展缓慢，所有管线均处于早期，最快的也仅是I期临床；另一方面，公司自成立起一直没有营业收入，年年处于亏损状态；而最为致命的，可能是曾被寄予厚望的产品临床研究数据不尽如人意，直接被砍。

       Oncorus的研发管线

       图2. Oncorus研发管线[8]

       截至2023年7月，Oncorus官网上显示公司还保留3条研发管线，分别是改良溶瘤病毒管线——ONCR-719；以及剩余两条合成病毒管线：ONCR-021、ONCR-788。但其实除了以上3条管线，Oncorus还曾拥有ONCR-177，同样也是改良溶瘤病毒管线，但已于2022年11月被砍。

       被砍掉的ONCR-177

       ONCR-177是一种1型单纯疱疹病毒（HSV-1），用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌等实体瘤。除保留溶瘤活性外，ONCR-177还携带了五个免疫调节转基因，IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1以及抗CTLA-4。

       2020年7月，默沙东与Oncorus达成合作协议将为其提供Keytruda，评估ONCR-177与Keytruda联合用药的抗肿瘤活性。2021年1月，Oncorus在Cancer Immunology Research杂志上公布了ONCR-177的临床前数据，在四种肿瘤模型（A20、MC38、CT26和B16F10N1）中均证明具有抗肿瘤效果，并且联合PD-1免疫疗法能够增强ONCR-177的全身性抗肿瘤活性。

       2021年11月，Oncorus在癌症免疫治疗协会（SITC）第36届年会上公布了ONCR-177的多中心开放标签I期临床研究数据。数据显示，在剂量爬坡中ONCR-177耐受性良好，没有剂量限制性毒 性，没有出现大于3级的不良反应。8例患者使用II期推荐剂量（4x108 PFU in 4 mL）单药治疗4周后，1例患者PR（部分缓解），1例SD（疾病稳定），6例PD（疾病进展）（如表3所示）。可能是没有达到预期的临床治疗效果，该数据公布后当日公司股价下跌45.49%。

       就在外界期待ONCR-177与Keytruda联合用药及进一步临床数据披露时，2022年11月30日，Oncorus宣布终止ONCR-177的后续研发，重新调整公司研发方向，同时裁员20%，剩余员工将专注ONCR-21的临床开发。就这样，曾被公司寄予厚望的拳头产品最终倒在了I期临床。

       表3. 8例患者治疗效果

       ONCR-719

       ONCR-719原名ONCR-GBM，同样是1型单纯疱疹病毒，用于治疗胶质母细胞瘤（GBM）等中枢神经系统癌症。ONCR-719靶向GBM特异性高表达的EGFR/EGFRvIII，携带了四个免疫调节转基因，IL-12、抗PD-1、15-PGDH以及一种新型巨噬细胞调节-Fc增强型抗体，旨在逆转GBM的免疫抑制性肿瘤微环境，并使用Oncorus临床验证的microRNA衰减策略来抑制ONCR-719在正常细胞中的复制。

       2022年11月18日，Oncorus在神经肿瘤学会（SNO）第27届年会上公布了ONCR-719的最新临床前数据，亮点包括：

       ①利用EGFR/EGFRvIII作为受体，增强了ONCR-719对GBM的靶向性；

       ②四种免疫调节因子可增强T细胞的招募和激活，并靶向肿瘤微环境中的免疫抑制性巨噬细胞和骨髓细胞；

       ③靶向EGFR/EGFRvIII、溶瘤活性以及重组表达的免疫调节因子，增强了ONCR-719在原位GBM模型中的抗肿瘤效果；

       ④在对HSV-1敏感的小鼠进行颅内注射时，ONCR-719与未减毒毒株相比，表现出大于50,000倍的耐受性窗口。

       ONCR-021 & ONCR-788

       除上述两种改良单纯疱疹病毒溶瘤病毒管线，剩下的另外两条管线为合成病毒，ONCR-021和ONCR-788。2022年10月，Oncorus在Nature Communications发表了题为：Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer的研究论文。论文表明公司研究团队通过脂质纳米颗粒（LNP）载体包裹递送溶瘤病毒RNA基因组（vRNA），可以在规避中和抗体的影响下，有效解决溶瘤病毒重复静脉给药的局限性，在多种癌症模型中发挥出显著抗肿瘤功效，从而提高了溶瘤病毒的治疗潜力[9]。

       图3. Oncorus合成病毒技术路线

       ONCR-021和ONCR-788正是运用了这一技术，ONCR-021是包裹柯萨奇病毒A21（CVA21）基因组，用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤，原本预计在2023年年中向FDA提交IND申请；ONCR-788是包裹塞尼卡谷病毒（SVV）基因组，用于治疗小细胞肺癌、前列腺癌，以及其他神经内分泌癌症，原本预计将在ONCR-021之后提交IND申请。

       溶瘤病毒发展制约风险

       从溶瘤病毒发现到目前仅有4款获批上市产品，以及Oncorus的裁员解散中不难看出，溶瘤病毒的开发前景仍充满挑战，仅从机制上就有一些难题需要解决：

       一是由于实体肿瘤中存在如内皮细胞、异常的淋巴和血管网络以及细胞外基质的致密层等物理障碍，限制了病毒的传递和对肿瘤部位的有效渗透；

       二是溶瘤病毒药物目前主要以局部给药（瘤内注射）为主，系统性给药技术（如静脉注射）尚不成熟，可能会出现病毒在体内器官局部堆积，难以起效等问题，而瘤内注射需要全身抗肿瘤反应才能对非注射部位有效，从而限制了治疗范围；

       三是肿瘤处于TME中，可以逃脱免疫监视、迅速增殖并向其他部位转移，在溶瘤病毒到达肿瘤部位后，如何在TME中保持感染活性，并避免被清除也是面临的一项挑战；

       最后是溶瘤病毒本身存在的潜在风险，病毒基因是否会与正常体细胞基因组整合，以及是否会引发细胞因子风暴。

       鉴于上述难点堵点，目前临床证据表明单一溶瘤病毒疗法暂时还不能达到理想的治疗效果，而与化疗、放疗或免疫检查点联合用药临床数据表现突出。结合未来肿瘤免疫疗法的主流研究方向是肿瘤免疫联合疗法，溶瘤病毒正好可以通过加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，使其称为联合治疗策略中的理想对象。

       结   语

       创新药研发本就是一个充满不确定性、不断尝试失败的过程。特别是在早期阶段的创新药项目，风险非常大，成功率很难判断，充满诸多未知。据统计，2022年生物制药业务收入全球排名前10的药企砍掉的研发管线就超过50项，跨国药企都在积极“瘦身”，更别说小型初创药企。

       可以说Oncorus的失败案例不是第一个，也决不会是最后一个。

       参考资料：

       [1] https://investors.oncorus.com/node/8146/pdf

       [2] Russell S J , Peng K W .Viruses as anticancer drugs[J].Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 28(7):326-333.

       [3] Russell J S,Peng KW,Bellj C.Oncolytic virotherapy[J].Nature Biotechnol,2012,30(7):658-670.

       [4] L H K,J F K,Andrew Z. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2016,15(9).

       [5] Russell J S,Barber N G. Oncolytic Viruses as Antigen-Agnostic Cancer Vaccines[J]. Cancer Cell,2018,33(4).

       [6] Mikhail B,W E R,Kelly K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy.[J]. Nature medicine,2018,24(5).

       [7] https://register.clinicaltrials.gov

       [8] https://www.oncorus.com/pipeline/

       [9] Kennedy E , Denslow A , Hewett J ,et al.Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer[J].Nat Commun 13, 5907 (2022).