近年来，合成致死已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一， PARP抑制剂是首 个利用合成致死概念在临床上取得成功的药物。

       此前，PARP抑制剂主要集中在治疗卵巢癌和乳腺癌等领域。研究表明，PARP抑制剂在前列腺癌同样具有巨大的治疗潜力。

       截至目前，在前列腺癌领域，PARP抑制剂共斩获三款产品，分别是奥拉帕利、卢卡帕利和他拉唑帕利。

       随着奥拉帕利和卢卡帕利和他拉唑帕利在前列腺癌领域的相继获批，标志着前列腺癌进入PARP抑制剂治疗时代。

       PARP 抑制剂 (PARPi) 在前列腺癌中的引入是一个里程碑，为治疗前列腺癌提供了一条新途径。此外，这是基于合成致死概念的药物首次被批准用于治疗前列腺癌。

       同时，这也是首次将基因突变检测纳入该疾病的治疗策略，代表着前列腺癌的精准化、个性化治疗向前迈出了重要一步。

       前列腺癌发病率持续升高

       前列腺癌（pca）是全球男性常确诊的恶性肿瘤之一，是西方世界男性中最常见的肿瘤，在欧洲是第三大癌症死亡原因，在美国是第二大癌症死亡原因。

       近年来，前列腺癌的发病率持续升高，相关数据显示，仅在中国，前列腺癌发病率为9.92万~10万，位列男性恶性肿瘤发病率的第6位。

       转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的一种形式，已扩散至前列腺以外。大多数男性在确诊时患有局部前列腺癌，可通过手术或放疗进行治疗。

       由于前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，故患者最初对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，而经持续ADT后仍然发生疾病进展的患者会发展为mCRPC。

       公开数据显示，据预估，有10%～20%的前列腺癌患者会于确诊后5~7年内发展成为mCRPC。在大约25%的mCRPC男性肿瘤中可发现HRR（同源重组修复）基因突变，并与侵袭性疾病和不良预后相关。

       PARP 抑制剂前列腺癌的新选择

       机理几何？

       PARP（Poly ADP-ribosepolymerase）全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。

       PARP抑制剂是基于协同合成致死作用的小分子靶向药物，PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞，进而导致DNA复制无法顺利进行。

       正常细胞可以通过同源重组修复机制修复DNA双链损伤，而BRCA缺陷（HR缺陷）的肿瘤细胞DNA因不能及时修复而将其转化为致死性双链断裂，从而杀伤肿瘤细胞（图1）。

       图1.PARP抑制剂的作用机制

       图片来源：参考资料3

       PARP 抑制剂（PARPi）可以治疗前列腺癌的基本原理是基于 PCa 中发现的高频率基因突变以及独特的合成致死机制。

       研究表明，PCa 的遗传改变包括种系突变和体细胞突变。在大约 10%-15% 的转移性 PCa 患者中观察到同源重组 (HR) DNA 修复基因的种系突变，而其中 20%-25% 的患者发生体细胞突变，其中 BRCA2 和 ATM 是最常见的突变，这些特点使得PARP成为前列腺癌潜在治疗靶点（图2）。

       图2. PCa 中发现的高频率基因突变

       图片来源：参考资料7

       全球6款PARP抑制剂上市

       3款可治疗前列腺癌

       获批治疗前列腺癌的PARP抑制剂

       目前，全球共有6款PARP抑制剂获批上市，获批适应症覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等领域（图4）。

       图4. 已上市的PARP抑制剂

       注：红色为获批前列腺癌的PARP抑制剂

       最初，PARP抑制剂获批的适应症主要集中于卵巢癌和乳腺癌。近两年，已有三款PARP抑制剂（奥拉帕利、他拉唑帕利和卢卡帕利）被批准用于治疗mCPRC，为PCa的治疗开辟了新的视野。

       2022年5月，卢卡帕利获FDA批准，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的mCRPC成人患者。卢卡帕利是第一个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂。

       2023年5月31日，FDA官网显示，阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕利（Lynparza）的补充新药申请（sNDA）获FDA批准，用于联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙一线治疗携带BRCA突变（BRCAm）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。该适应症已于2022年12月在欧盟获批。

       2023年6月20日，美国FDA批准口服PARP抑制剂Talzenna（他拉唑帕利，talazoparib）联合Xtandi（恩扎卢胺，enzalutamide）用于同源重组修复（HRR）基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的治疗。Talzenna是首 个获批与现有标准治疗（恩扎卢胺）联合用于HRR基因突变mCRPC成人患者的PARP抑制剂。

       PARP抑制剂在前列腺癌临床表现

       奥拉帕利

       奥拉帕利是全球首 个获批的PARP抑制剂，最初用于乳腺癌和卵巢癌，随后用于胰 腺癌和前列腺癌。一项II 期 TOPARP 试验为 PARPi 在晚期 PCa 中的治疗提供了一些最初的真实证据。研究发现，使用 PARP 抑制剂奥拉帕利（Lynparza) 进行治疗时，奥拉帕利组具有更高的反应率和PR。

       一项开放标签的Ⅲ期临床试验PROfound入组转移性去势抵抗性前列腺癌患者，评估了奥拉帕尼治疗患有 DDR 机制（BRCA1、BRCA2 和 ATM）遗传改变的 mCRPC 男性以及恩杂鲁胺或阿比特龙后疾病进展情况。

       试验结果显示，奥拉帕尼组的客观缓解率 (ORR) 和总生存期 (OS) 以及无进展生存期 (rPFS) 均有所改善，且具有更低的死亡风险比（图5）。此外，一项研究发现，对于那些在紫杉烷化疗前接受奥拉帕利的患者来说，获益可能更大。

       在没有雄激素抑制的情况下，PARPi 是否对激素敏感（非去势）前列腺癌也有效。为此，一项研究测试了奥拉帕利在前列腺切除术后生化复发性，而没有同时进行雄激素剥夺治疗的PCa 男性患者中的情况。

       试验结果显示，在这项对基因组未选择的生化复发患者进行的试验中，前 20 名患者的中期结果表明，有三名患者 (15%) 有 PSA 反应，四名患者 (20%) 有轻微 PSA 反应。有趣的是，三名 PSA 应答患者均患有种系或体细胞 BRCA2 突变。

       卢卡帕利

       尽管基于卢卡帕利的研究结果不如奥拉帕利，但一项非随机单臂 II 期研究 (TRITON2) 显示了该药物积极的治疗结果。在该研究中，62 名患有 HR 突变的 mCRPC 患者接受了抗雄激素和多西他赛预处理，并接受了卢卡帕利治疗。

       试验结果显示，在BRCA1或BRCA2突变亚组中，缓解率RR为 44%-50%，包括 3 名完全缓解， PSA 缓解率为 54.8%。在没有 BRCA 突变的患者中，RR 明显较低（图6）。基于III 期试验 TRITON3 的积极结果，FDA 于 2020 年批准卢卡帕利，用于治疗前列腺癌患者。

       同样，为了研究在没有雄激素抑制的情况下，PARP抑制剂是否对激素敏感型前列腺癌有效。一项TRIUMPH研究正在患有生殖系 HRR 基因突变的转移性激素敏感型前列腺癌 (mHSPC) 的男性中测试卢卡帕利的效果 ，而这项研究是在没有雄激素剥夺疗法或其他新型激素药物的情况下使用卢卡帕利。

       此外，II 期ROAR研究也正在测试卢卡帕利在既往明确局部治疗（前列腺切除术或放射治疗）后非转移性、生化复发性前列腺癌的单药治疗效果。

       尼拉帕利

       尼拉帕利是一种 PARP1/2 抑制剂，比奥拉帕尼具有更高的活性和细胞毒 性。

       在II 期 GALAHAD 中评估了尼拉帕利在接受紫杉烷或其他激素药物治疗后出现病情进展且患有 HRR 缺陷的 mCRPC 患者中的治疗效果。

       这项研究报告了 81 名双等位基因 HRR 缺陷患者（46 名 BRCA1/2 和 35 名非 BRCA）的初步结果。其中，在51名患者中，BRCA组的ORR 为 41%，而非 BRCA组的 ORR 为 9% ; CRR 分别为 63% 和 17%。BRCA 的中位 PFS 和 OS 分别为 8.2 个月和 12.6 个月，而非 BRCA 组的中位 PFS 和 OS 分别为 5.3 个月和 14.0 个月。

       与奥拉帕利类似，尼拉帕利似乎对 BRCA 突变患者更有效，其效果与奥拉帕利相似。在OPARP-B 和 GALAHA研究中，BRCA 组的 ORR 分别为 52.4% 和 41%。

       目前，尼拉帕利正在一项 II 期试验中作为高危局部 PCa 和 DNA DDR 患者手术前的新辅助药物进行研究。

       他拉唑帕利

       他拉唑帕利是一种强效的 PARP 抑制剂。除了具有很强的抑制催化酶活性的能力外，它还具有更强的捕获 PARP1能力。

       他拉唑帕利在一项开放标签 II 期试验 (TALAPRO-1) 中对患有 mCRPC 和 DDR-HRR 改变（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或 RAD51C 突变）的患者进行了评估，该试验主要终点是 ORR。

       研究结果发现，在 104 名可评估的患者中，50% 患有 BRCA2 突变，而 BRCA1、ATM 或 PALB2 突变分别占患者的 4%、14 和 4%。中位随访 16.4 个月（11.1-22.1）后，客观缓解率 ORR为 29.8%（95% CI：21.2-39.6）。与 TOPARP 和 TRITON2 研究类似，BRCA1/2 突变患者的缓解率更高。

       此外，他拉唑帕利在这些经过大量治疗且患有 mCRPC 和 DDR-HHR 基因改变的患者中显示出持久的抗肿瘤活性。

       硬币的反面

       由于PARP抑制剂（PARPi）独特的合成致死机制，因此PARPi通常具有非常高的安全性，但在III 期临床试验中已证明存在一些不良反应，其中最常见的是疲劳、胃肠道 (GI) 症状和骨髓抑制。

       这些药物的主要不良反应通常是轻度至中度，可以通过减少剂量来控制，并且不需要停止治疗。

       疲劳是最常观察到的不良反应，并且似乎所有 PARPi都有影响。胃肠道不良反应极为常见，并且往往发生在所有接受 PARPi 治疗的患者中。

       恶心是最常见的不良反应，奥拉帕利治疗的患者中有 76% 出现恶心，卢卡帕利治疗的患者有 75%，尼拉帕利治疗的患者有 74%，他拉唑帕利治疗的患者有 49% 出现恶心，其次是呕吐、腹泻、便秘和腹痛。

       血液学毒 性通常在 PARPi 治疗开始后早期出现，并往往在服药几个月后消退。贫血是主要的血液学不良反应，奥拉帕利治疗组的患者发生率为 44%，尼拉帕利治疗组为 50%，卢卡帕利治疗组为 37%，他拉佐帕利治疗组为 53%。在所有PARPi 中，尼拉帕尼与最高的血液学毒 性相关。

       根据前列腺癌研究，在 PROFOUND 试验中，最常见的不良事件是血液学（贫血，46%）、胃肠道（恶心，41%、食欲不振，30%）和疲劳或无力（41%）。GALAHAD 和 TRITON2 研究还发现贫血是最常见的不良事件，占 17.9%-25%。

       然而，将 PARPi 与其他药物联合使用可能会出现毒 性叠加的可能性。研究人员在对14项试验的荟萃分析发现，联合治疗中出现骨髓增生异常综合征，但发生率较低。

       此外，据报道，接受奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利治疗的患者中有 10% 至 15% 的患者出现转氨酶水平升高和肌酐升高，但接受他拉佐帕尼治疗的患者则没有出现这种情况。

       小 结

       PARP抑制剂是一种新兴的前列腺癌治疗策略，这为晚期 PCa 患者的提供了新的治疗选择。目前，获批的均是二线或更晚的单一疗法；此外，基于PARP抑制剂在前列腺癌领域的联合疗法也正在同时开展。

       然而，PARP抑制剂在治疗前列腺癌方面同样存在巨大挑战：如何降低药物不良反应、如何确定最 佳用药时机、如何优化药物联用方法以及如何克服耐药性等问题。

       期待更多PARP抑制剂在前列腺癌领域临床数据的披露，以诞生更多安全有效的PARP抑制剂，使更多的前列腺癌患者受益。

       参考资料

       1. PARP Inhibitors: A New Horizon for Patients with Prostate Cancer. https://doi.org/10.3390/biomedicines10061416.

       2. Current and Emerging Therapies for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC). Biomedicines 2021, 9, 1247.

       3. PARP inhibitors: The First Synthetic Lethal Targeted Therapy. Science 2017, 355, 1152–1158.

       4. Niraparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) and biallelic DNA-repair gene defects (DRD): Correlative measures of tumor response in phase II GALAHAD study. J. Clin. Oncol. 2020, 38, 118.

       5. 《老而弥新的合成致死靶点》.同写意

       6. 《转移性前列腺癌“不紧张”——奥拉帕尼三联疗法“显奇效”》. 找药宝典

       7. Germline and Somatic Mutations in Prostate Cancer for the Clinician. DOI: 10.6004/jnccn.2019.7307