之前偶然间，和身患血友病的朋友谈到了其“打针”的问题，朋友抱怨随着年龄增长，凝血因子注射的频率已经从一周一次增加到了一周两次，不胜其烦。

       图片来源：CDE官网

       结果，7月25日诺和诺德的长效制剂“注射用培图罗凝血素α”就进行了新药报产，挂念朋友之下，赶紧将消息转告给了他，本以为其会非常高兴，可事实却与我想象中并不一样。

       他坦言：“长效制剂固然是血友病患者期盼所在，甚至还有更前沿基因治疗等等，但这些创新治疗方案想替代目前的药物市场，却并没有想象中那么简单，价格、医保、产能、安全性等一系列问题都是阻碍。”

       替代治疗贯穿血友病治疗史

       据相关资料显示，“注射用培图罗凝血素α”（N8-GP）是一款经聚乙二醇（PEG）修饰后半衰期得到显著延长的凝血因子，在成人/青少年中可以将半衰期延长了1.6倍，在儿童中半衰期延长了1.9倍。从本质上来讲，仍属于血友病替代治疗方式。

       这种以“缺什么补什么”为主要思路的替代疗法，被广泛应用于多种疾病的临床治疗，是科学家们一百多年辛苦钻研的智慧结晶。

       ◆ 1930年代，血友病治疗方式，还主要依靠输注全血，但艾滋病、肝炎等血液传播性疾病导致其局限性严重。

       ◆ 1950之后，随着人们认知水平与医疗科技的进步，输注全血逐渐转变为输血浆，但血浆稀缺与其本身浓度问题，并没能就很好的解决血友病患的需求问题。

       ◆ 1964年，冷沉淀的首次发现，使得血友病治疗进入了新的时代。

       ◆ 1970年左右，人血凝血因子Ⅷ复合物正式作为治疗药物发挥作用，一直沿用到现在。

       ◆ 1990年代，在病毒灭活基础上（有效避免艾滋等血液传播疾病），基因重组的凝血因子Ⅷ和IX分别用于血友病A/B治疗，至此，血友病患者替代治疗基本成熟，其寿命也基本与常人无异。

       ◆ 之后30年，在凝血替代治疗的基础上，如长半衰期的凝血因子、凝血因子治疗、肌注凝血因子、非因子替代治疗与基因治疗等多种创新治疗方式层出不穷。

       但是，一方面出于患者治疗成本考虑，另一方面受限于创新治疗的市场验证不足，时至今日，重组凝血因子Ⅷ和IX仍是最主流的治疗方式。

       临床需求迫切，新药研究备受瞩目

       对于血友病患者而言，在目前替代治疗基础上主要存在两大需求，一者即注射频率的减少，二者则是血友病病因治疗，最好能一起解决遗传学的问题。

       事实上，目前血友病创新药研究也基本都是围绕这两个方面进行，比如文首新闻中诺和诺德的“注射用培图罗凝血素α”，也比如BioMarin上月FDA获批的“Roctavian”。

       据药智数据全球药物分析系统显示，全球有超过120种与血友病相关的创新药品种，全球领域获批上市的有26种，中国获批上市的有11种，国内最高审批状态中，处于临床III期的品种数量最多，达10个，其次是注册申请阶段的产品有8个。另外，在以上数据之外，120个血友病创新药品种，有近78个品种已长期未更新研究进展（包括国内无相关研究推进），2023年有数据更新的品种仅29个。

       数据来源：药智数据－全球药物分析系统

       数据来源：药智数据－全球药物分析系统

       当然，除了上述诺和诺德“注射用培图罗凝血素α”外，国内同样还有不少创新品种拥有不俗的实力，且有很大概率改写血友病未来治疗格局。

       长效制剂是当下最“迫切期待”

       确切来讲，长效凝血因子并非近来才出现的治疗方式，从一代血源性凝血因子，到重组凝血因子，再到2014年的长效重组凝血因子，血友病治疗市场总体呈现递进关系。长效重组FVIII、FIX获批上市，将原有凝血因子的半衰期延长了一倍以上，极大地提高了患者依从性。

       但就算如此，就算长效重组制剂将B型血友病患者接受注射频次由2—3次/周下降至10—14天/次，但随着病程加长，接种的频率仍会再次加大。并且，另一方面，就A型血友病患者而言，其长效重组制剂的半衰期延长效果本就不那么理想，这就有了诺和诺德的“注射用培图罗凝血素α”上市喜讯。

       而除了“注射用培图罗凝血素α”之外，领域内还有不少长效制剂在努力推进中。比如今年国际血栓与止血学会年会上，晟斯生物的超长效重组凝血因子产品注射用培重组人凝血因子 Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW-117）的临床研究结果揭示，临床Ⅰ期不同剂量的两组受试者（25 IU/kg和50 IU/kg）体内维持在1%八因子活性以上的时间与现有的商业化产品（ADVATE®）相比，分别延长了2.59倍和2.49倍。

       图片来源：药智数据

       同时，两组受试者体内八因子的半衰期分别为ADVATE®产品的2.129倍和2.232倍。并且其采用PEG修饰和Fc融合蛋白两种长效技术，成功实现“一周一次”预防治疗，是世界第二款、国产第一款在研的超长效重组八因子产品。

       新药研发持续推进，基因疗法点燃希望

       有关资料显示，血友病基因治疗的原理，是将功能性因子插入载体，让靶细胞利用这些信息来制造功能性凝血因子，虽然理论上可以通过多项手段实现操作，但目前血友病基因治疗最常见的方法仍是使用病毒载体。

       前段时间，BioMarin用于治疗成人严重A型血友病的新药Roctavian获得了FDA的上市批准，成为历史上首 款获批的A型血友病基因疗法，其核心原理即通过提供一种功能基因来发挥作用旨在使身体能够自行产生凝血因子Ⅷ，而无需继续进行血友病预防，从而减轻患者相对于目前可用疗法的治疗负担。

       图片来源：Medaverse

       GENER8-1 3期研究证明了稳定和持久的出血控制，包括平均年化出血率 (ABR) 和平均年化因子Ⅷ输注率的降低。此外，在正在进行的1/2期剂量递增研究中，数据分别包括6e13vg/kg和4e13vg/kg剂量组的5年和4年随访。

       不过，在相关资讯中，Roctavian的市场定价却不是一般地高，欧洲定价150万欧元，而美国本土定价更是达到了惊人的290万美元。

       国内方面，据不完全统计有超过8个基因治疗项目涉及血友病，但其中1类新药项目仅4家，分别是至善唯新的“ZS-802”、信致医药的“BBM-H901”、方拓生物的“FT-004”、天泽云泰的“VGB-R04”。

       图片来源：药智数据

       其中，信致医药的“BBM-H901”于去年12月获得FDA孤儿药资格认定，是国内血友病领域唯一一个进入临床III期的新药项目，也是领域内唯一一个CDE突破性疗法的项目，目前最新进展显示，三期试验已顺利完成全部受试者给药，有望在2024年内上市。

       图片来源：药智数据

       新药研发加速下的市场担忧？

       在血友病海内外新药研发市场一片光明的局面下，身处一线临床的医生与患者却并没有想象中振奋人心的场景，意外地表现得非常平静。

       据某患B型血友病的患者表示，别看血友病患者圈里各类创新药的消息一个接一个，但其实大家都明白，要想真正落实到用药端，还有两大亟待解决的阻碍因素，首当其冲的是治疗成本，剩下的则是患者群体对新药安全性的顾虑。

       图片来源：泰邦生物官网

       价格方面，以上述患者自身的用药经历来看，其目前所使用的是泰邦生物的“人凝血因子IX”，售价在807元/500单位左右（仅当地医院），其中85%由医保承担，剩下的15%则是由厂家补贴，尽管当下其用药频率越来越频繁，但至少用药成本负担基本为零。

       对比如今血友病领域的新药的定价，Roctavian在美国的定价为290万美元；B型血友病基因治疗产品Hemgenix定价350万美元；试想这些药上市之后，有几个普通患者能真正用得起？就算能用上，大概也是很多年之后的事情了。

       最后，对于血友病新药的安全性，基因治疗作为一种非常先进的治疗方法，其技术本身就是一把双刃剑，为血友病患者带来一劳永逸的疗效外，风险同样存在，如诱发机体免疫反应，基因插入诱发肿瘤等等，这也是为何Roctavian被FDA不断要求提交更多临床试验要求（收集该试验中每个参与者至少两年的数据、之后则又是三年数据），种种迹象都表明，如BioMarin之类的基因治疗效果可能会随着时间的推移而减弱。

       参考来源：

       ◆ 《今日，诺和诺德血友病A长效疗法中国上市申请获受理》， 医药观澜，2023-07-25

       ◆ 《【世界血友日】了解血友病及治疗研究进展（附市场现状及趋势）》， 一度医药， 2023-04-17

       ◆ 《350万美元一针，这是世上最贵的药物》， 药智网，2023-04-02

       ◆ 《国内AAV基因疗法步入爆发前夕，24款IND获批，3款进入III期临床》， 细胞与基因治疗领域，2023-07-26

       ◆ 《罕见病——A型血友病市场前景分析》， 临研对照药，2023-07-05

       ◆ 《怀格Portfolio丨晟斯生物重磅创新药超长效重组凝血因子产品临床数据亮相2023ISTH》， 怀格资本，2023-06-28