制药业的发展总是伴随着新概念的产生和发展，例如人工智能、个体化疗法、基因和细胞疗法，这些已经形成的概念逐渐在医学领域得到了应用。

       Drug Discovery World根据过去几年制药业的行情，预计了未来这个领域可能产生的变化，以及有望从理念到成熟，进而发展为标准化的趋势。

       人工智能彻底改变药物开发的游戏规则

       对于生物技术公司而言，通过传统的策略发现新药，已经被历史进程中的无数数据证明是费时且昂贵的 (Taconic Biosciences的数据显示，药物上市平均成本为28亿美元，12年。注：28亿美元这个数据应该是将临床失败的成本合并进去综合考虑了）。

       人工智能的逐渐兴起，有可能在未来彻底改变药物开发的游戏规则。它所支持的新一波的药物开发平台，正在帮助开发商使用庞大的数据集来快速识别患者反应标记，并以更具成本优势、更高效的方式开发可行的药物靶点。

       Morgan Stanley研究认为，通过使用人工智能和机器学习，可能会在 10 年内带来另外 50 种新疗法，这可能转化为超过 500 亿美元的机会。

       到 2023 年之后，云计算的更复杂使用也成为现实，这将使制药界能够快速创新、轻松管理变化并更快地提供新药。

       药品制造商将能够把所有测试数据上传到云端，并使用人工智能来识别更可行新药的组合。这已经使小型学术初创企业具有能够在发现新药的竞赛中超越大型制药公司的能力。

       现有超过 20% 的新药来自小型创新组织，并且随着这些小型组织采用这项新技术，这一比例将呈指数级增长。Morgan Stanley研究分析师预计，受未来两年药物试验数据的推动，该行业将出现拐点。

       人工智能药物开发商与大型生物制药公司之间加强合作也可能会有所作为。图1为Morgan Stanley给出的2023年前AI的研发投入成本在制药业总研发成本中比例关系图。

       图1. AI研发成本在制药业总成本投入的比例关系图。

       图片数据来源：Morgan Stanley

       从AI在药物开发过程中的阶段作用来看，它无疑能在药物发现、临床前、临床试验的不同阶段发挥作用，具体来说：

       ◆ 药物发现中的人工智能（第1阶段）

       药物发现过程，其范围可以涵盖从阅读和分析现有文献，到测试潜在药物与靶点相互作用的方式等广阔领域。根据 Insider Intelligence 的 AI in Drug Discovery and Development 报告，AI 可以将公司的药物发现成本降低多达 70%。

       ◆ 临床前开发中的 AI（第 2 阶段）

       药物发现的临床前开发阶段涉及在动物模型上测试潜在的药物靶标。在此阶段利用人工智能可以帮助试验顺利进行，并使研究人员能够更快、更成功地预测药物如何与动物模型相互作用。

       ◆ 临床试验中的 AI（第 3 阶段）

       在通过临床前开发阶段并获得 FDA 的临床试验批准后，研究人员开始对人类参与者进行药物测试。

       总体而言，这是一个分为3个阶段的过程，通常被认为是药物开发过程中时间最长、成本最高的阶段。

       人工智能可以促进临床试验期间的参与者监测，因而能够更快地生成更大的数据集，并通过个性化试验体验来促使受试者保留在研究过程中。

       生物药将超过传统小分子药开发

       1993 年，巴斯夫与 Cambridge Antibody Technology 合作开发了一种最初命名为 D2E7 的化合物，这是 FDA 批准的第一种全人源单克隆抗体。这项创新的生物技术之后被雅培公司收购，并发展成为历史上最畅销的药物重磅药物，即大名鼎鼎的修美乐 (Humira?)。

       梅须逊雪三分白，雪却输梅一段香。

       小分子药物的主要优势之一，在于这些药物具有低分子量和简单的化学结构。这为其药代动力学和药效学提供了更多的可预测性，并且小分子药物的给药途径更加简单直接。相比之下，生物制剂具有热敏性、膜不透性，很多生物制剂也容易遭受酶促降解。治疗性蛋白质没有口服活性，因此必须注射，这给许多患者造成了障碍。

       不过，生物药物更具选择性，靶向性更强，但它们确实具有免疫原性的潜力，这意味着免疫系统将药物识别为异物，并产生针对它的抗体。

       小分子药物的另一个优势在于他们更为直接的开发过程，以及质量控制策略；生物制剂同样有严格的质量控制协议，不过制造工艺中的偏差会导致结构变化或变异，从而影响生物药物在体内的活性。

       此外，由于生物制剂比小分子具有更复杂的结构特征，通常更耗时、更具挑战性且更昂贵。生物制品生产使用的特殊工艺并不总是类似于用于生产化学药物的设施、机械或设备。总的来说，该过程在每一步都经过精心设计和密切监控，以确保准确的产品标识。

       在生物制品制造过程中，专家将了解患者的需求，以确定临床获益的机会，并为 GLP 临床前研究启动实验室评估、工艺开发和制造。药物开发人员将进行临床评估以确定新疗法的安全性。也正由于生物制品制造工艺的整体复杂性，使制药公司比小分子药物生产更有保障，因为竞争对手很难重新创建该工艺，并且不可能制造完全相同的生物制品。

       也许生物制剂最突出的优势，在于它们有望治疗曾经被认为无法治愈或难以治疗的疾病。即使是目前可以治疗的疾病，也可以用生物制剂更有效地治疗。一些研究人员认为，细菌和癌细胞都对小分子药物产生了不同程度的耐药性。

       小分子药物通常具有脱靶效应，具有相对较明显的副作用；但生物制剂提供了更有针对性的治疗选择，因为它们旨在以特定方式与靶标相互作用。它们以高特异性结合细胞内成分或细胞表面上的靶标。

       生物药物的另一个优势是它们不太可能与患者正在服用的其他药物发生相互作用，因为治疗性蛋白质的代谢和消除方式与内源性分子相近。特别是在老龄化人群中，人们服用多种不同的药物是很常见的，许多药物不良反应以及医疗错误都是由药物相互作用引起的。生物制剂可与口服药物一起使用，药物相互作用的风险非常低。

       虽然非此即彼的逻辑方式是明显错误的，但从药物开发的趋势来看，生物大分子攫取越来越多传统小分子药物的市场，这是个不争的事实。在未来某一个时间点，应该会出现通过生物途径开发的大分子成为适应症解决方案主导的里程碑。

       新药适应特定个体需求增多

       2014 年，宾夕法尼亚州立大学开发了 CART19 治疗白血病，方法是使用患者自身的 T 细胞进行重新编码以对抗自身的癌细胞，诺华公司获后来获得该类技术并将其投入商业化，新疗法诞生从那时开始，并实现了迅速发展。用于治疗白血病的 CART19 药物已经获得批准，诺华为新疗法的市场化创建了里程碑。

       新概念药物研发与应用因此诞生，它被命名为Individualized medicine, personalized medicine, stratified medicine, P4 medicine或者precision medincine。虽然在准确的涵盖范围上有可能细微不同之处，但它们的原则机制都是将人们分成不同群体的医疗模式，在此基础上根据患者的预测反应，或者疾病风险而量身定制相对应的医疗决策、实践、干预和产品。Individualized medicine寻求通过考虑一个人的基因，以及该人独特性质的全部范围（包括生物学、生理学和解剖学信息）来为个体制定量身定制的疗法。

       满足大型临床队列 (cohort) 需求的药物开发将不再是推动赞助商开发新药的唯一来源，越来越多的药物开发将转移到治疗每位患者的临床需求，并将推动发现治疗与癌症、神经退行性疾病和性别转变相关的新病症的药物。

       展望未来，人们将经历更多针对个人而不是大规模队列的药物发现。正如 100 年前青霉素通过大规模生产的抗生素改变了世界一样，individualized medicine也将在未来 10 年改变世界，药物发现组织正加紧准备实现这一目标。

       新兴经济体和人口老龄化将重塑供应链

       新兴经济体对大型制药公司运营方式的影响既是机遇也是挑战。发展中国家的人们对改善生活的药物的需求将越来越大，这将为制药行业提供巨大的市场，也构成了运营上的强烈挑战。

       与此同时，政府机构将促使以尽可能低的成本提供这些治疗方法，给大型制药公司带来越来越大的压力。为了能够在地理上和医疗上覆盖不同的人群，供应链需要得到保障，这一点从去年很多药物的供应链断裂的事件中得到了反证。

       可持续性问题将成为关键

       制药行业近四分之三的排放来自运输和包装等活动，这些活动不受制药公司的直接控制。高能耗、多样化的供应链、环境污染是制药行业需要面对的一些因素。通过改进生产流程和优化供应链，制药业不仅可以提升价值，还可以确保环境的可持续性。

       在不断变化的宏观经济环境中，另一个挑战是需要在供应质量与能源可用性和成本之间取得平衡。对于许多需要在温度控制下储存和运输的新药来说，需要下一代产品和服务作为解决方案。

       供应链需要进行调整，以确保可控、可见和可靠的端到端方案。法规和政府政策可以在确保行业合规性方面发挥关键作用。政府应为实施可持续做法提供奖励，同时对不遵守规定的行为进行惩戒。

       管理药物生命周期将更加重要

       随着制药产品的成熟以及市场独占期的不断缩短，尽早与外部合作伙伴合作，通过共享知识与合同制造商建立信任，将使制药组织能够与仿制药竞争者竞争。

       制药机构可以考虑将专利流程的一些早期步骤外包，或者考虑发展外部CDMO伙伴关系以节省成本。

       一旦药物达到最终阶段，降低制造成本的计划就成为主要驱动力。需要审查供应链设计，并减小内部供应的比例（尽管这种做法可能是一把双刃剑）。

       以较低价格开发新兴市场也是一条可取的战略。因为成熟市场往往会迅速转向仿制药对手，但新兴市场却通常显示出对值得信赖的品牌更高依赖度的趋势。

       参考文献：

       [1] Why Artificial Intelligence Could Speed Drug Discovery. Morgan Stanley. 09, 09, 2022.

       [2] Big pharma is using AI and machine learning in drug discovery and development to save lives. Insider Intelligence. 15, 04, 2022.

       [3] Many names for one concept or many concepts in one name?. PHG Foundation.

       [4] Stratified, personalised or P4 medicine: a new direction for placing the patient at the centre of healthcare and health education. Academy of Medical Sciences. May 2015.

       [5] McGrail, S. Key Differences in Small Molecule, Biologics Drug Development. Pharmanews Intelligence.

       [6] Biologics vs. Small Molecule Drugs: Which Are Better? Ascendia Pharma. 27, 10, 2021.

       [7] Connors, G. Future trends: biopharma to outpace small molecule drug development. Drug Discovery World. 22, 02, 2023.