近日，GSK宣布美国食品和药品管理局（FDA）正式批准其程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂Jemperli（多塔利单抗）联合卡铂和紫杉醇化疗，作为单一疗法用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

       Jemperli是子宫内膜癌领域几十年来首 款一线疗法，也是首 款获批一线治疗子宫内膜癌的免疫疗法。此前，Jemperli已被欧盟委员会（EC）和美国FDA批准用于用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。

       Jemperli

       Jemperli是一款人源化抗PD-1单克隆抗体，与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，释放了PD-1途径介导的抗肿瘤免疫反应的抑制，使得T细胞能够通过恢复T细胞中的细胞毒 性活性来识别和攻击癌细胞。而癌细胞可以增加其表面上PD-L1的表达，其与T细胞上的PD-1结合，从而降低了免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。

       此次Jemperli的获批是基于一项三期RUBY试验，试验结果表明，Jemperli在化疗的基础上使dMMR/MSI-H 肿瘤患者的疾病进展或死亡风险降低72%。但在错配修复功能良好（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤患者中，Jemperli的无进展生存期也提高了24%。

       01

       30亿美元子宫内膜癌免疫疗法市场

       子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是全球女性第六大常见癌症，也是全球第二常见的妇科癌症。2020年，全球估计有超过41.7万的新发病例。近年来，子宫内膜癌的发生率呈上升并有年轻化趋势，且大约有15-20%的子宫内膜癌患者在确诊时已属于晚期。

       目前，晚期子宫内膜癌的治疗以手术为主，辅以放疗、化疗或激素等系统治疗，一线方案主要为紫杉醇联合卡铂的化疗，总体上FIGO（Federation International of Gynecology and Obstetrics）I期或II期患者的5年生存率可超90%，预后较好；但子宫内膜癌术后的复发或转移仍是影响患者生存率的重要因素，仍有20%-30%的晚期（FIGO III或IV期）患者，其5年生存率不足30%，占子宫内膜癌死亡患者的一半以上。如何进一步改善晚期子宫内膜癌患者的预后仍然是目前的临床难点。

       在2020年，子宫内膜癌市场总额达16亿美元。其中81%的销售份额由三种药物构成：包括帕博利珠单抗（5.7亿美元）、血管生成抑制剂贝伐单抗和仑伐替尼（各3.5亿美元）。在新型靶向疗法和药物适应症拓展的情况下，预计2029年子宫内膜癌市场将大幅增加至51亿美元。预计到2029年，PD1/PDL1抑制剂将成为销售领先的药物类别，在当年获得超过60%的主要市场销售额（32亿美元）。

       02

       Jemperli抢跑K药， 率先进军一线

       近年研究发现，子宫内膜癌中PD-(L)1的表达比例较高，其中的子宫内膜样癌PD-(L)1的表达比例高达40%~80%，透明细胞癌约为23%~69%，浆液性癌约为10%~68%，同时子宫内膜癌中MSI-H/dMMR的发生率为37%~40%，因此子宫内膜癌属于在免疫检查点抑制剂（ICI）中获益较高的妇科恶性肿瘤。

       目前全球只有两款免疫检查点抑制剂获批晚期EC适应症——GSK的Jemperli和默沙东的K药。有趣的是，K药和Jemperli还分别是全球第一个和第二个获批dMMR泛癌种的药物。

       默沙东的K药最早凭借的是联合卫材的明星靶向药仑伐替尼快速切入子宫内膜癌市场。截止目前，K药已获FDA批准两项针对晚期EC的适应症，分别用于非MSI-H或 dMMR和MSI-H或 dMMR EC患者二线治疗，二线治疗整体覆盖人群较Jemperli更为广泛。

       K药获批的两项EC适应症：

       2019年9月，美国FDA批准K药联合仑伐替尼治疗之前接受系统治疗后有疾病进展且不适合进行手术治疗或放疗的晚期非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者。

       2022年3月，美国FDA批准K药单药治疗具有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷特征的晚期子宫内膜癌患者。

       晚期EC二三线免疫治疗的争夺战已趋白热化，多家MNC已将目光投向了更为广阔的一线治疗领域，其中领跑者依然是最早入局的GSK、默沙东和卫材，而如今GSK的Jemperli已经拔得头筹，率先进军晚期EC一线市场。

       默沙东当然不甘示弱，誓要在一线治疗领域分得一杯羹。早在今年2月默沙东就宣布了K药与化疗的组合疗法的III期试验（NRG-GY018）中达到主要终点，组合疗法能够有效改善III、IV期或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期（PFS），无论患者携带错配修复缺陷（dMMR）或错配修复正常（pMMR）的肿瘤。预计该一线组合疗法最终的获批也只是时间问题。此外，默沙东正在评估帕博利珠单抗在一线晚期子宫内膜癌中单药治疗，与仑伐替尼联合治疗以及辅助治疗的疗效，其全方位布局EC前线治疗的野心昭然可见。

       03

       国内EC免疫治疗格局

       有K药、Jemperli探索在前，国内药企选择从单抗、双抗和免靶联合入手奔赴子宫内膜癌的蓝海市场。

       目前来看，以治疗MSI-H/dMMR实体瘤“泛癌种”适应症作为跳板顺势进军EC市场是个不错的选择。截止目前为止，国内共有4款针对MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，单药在MSI-H/dMMR子宫癌内膜展现出优秀的临床治疗潜力。

       以替雷利珠单抗为例，其RATIONALE-209研究纳入了80例局部晚期不可切除或者转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，其中17例为妇瘤患者（15例子宫内膜癌，1例宫颈癌，1例卵巢癌）。研究结果显示，在可评估的所有妇科肿瘤患者中，客观缓解率（ORR）为53.3%，完全缓解（CR）率为20%，疾病控制率（DCR）为60.0%。其中，子宫内膜癌患者ORR为46.2%，CR率为23.1%，DCR为53.8%。

       国内获批MSI-H/dMMR实体瘤适应症的免疫抑制剂

       单抗方面，国内还有再鼎和正大天晴入局子宫内膜癌领域。瑞弗利单抗（Retifanlimab）是再鼎医药2019年大手笔从Incyte lience-in的一款静脉注射PD-1 抑制剂，初步研究数据显示瑞弗利单抗对复发性MSI-H或dMMR EC患者具有良好活性。其Ι期POD1UM-101试验结果令人兴奋：64%的患者（n=14/22）在使用瑞弗利单抗获得确认的PR后，肿瘤体积缩小了70%以上。还有正大天晴PD-L1 抑制剂TQB2450 ，其治疗二线以上复发或转移性EC目前已被CDE纳入突破性疗法。

       免疫联合靶向方面， K药＋仑伐替尼（“可乐”组合）在EC领域交出的漂亮答卷，使国内药企对免靶组合在子宫内膜的开发上热情持续高涨。其中多个国产药组合值得关注，如：信迪利单抗与安罗替尼的组合、恒瑞的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的组合和正大天晴的TQB2450（PD-L1）与安罗替尼的组合等， 这些组合疗法目前大都处于Ⅱ临床阶段。

       免靶组合疗法在子宫内膜上的探索

       双抗方面，全球尚没有一款针对EC的双抗类药物获批上市。目前，PD-(L)1与VEGF双抗已成为国内药企竞相布局的热点，这是一种同时具备靶向药与免疫药功能的“双抗”，在子宫内膜癌领域有很好的应用前景。

       作为国内双抗领域的领头羊，康方生物在双抗领域谋篇已久，此前其针对宫颈癌的全球首 个PD-1/CTL4双抗卡度尼利单抗已于去年获批上市，市场反响热烈。AK112是康方研发的一款重磅PD-1/VEGF双抗，目前正在招募复发耐药子宫内膜癌患者。

       此外，华海药业HB0025也是一款PD-1/VEGF双抗，其治疗晚期子宫内膜癌II期临床目前也在患者招募阶段。

       结     语

       总体而言，子宫内膜癌已经进入分子分型的“精准治疗”时代。免疫治疗大有可为，无论是“单打独斗”，还是“组合拳”都已被证明疗效确切。期待未来有更多治疗模式、治疗组合的研究报道，能进一步改善复发/转移性子宫内膜癌患者的生存预后。

       参考来源

       免疫时间《子宫内膜癌一线治疗格局生变，默沙东、GSK、卫材激烈角逐！》

       厚朴方舟《“女性健康杀手”子宫内膜癌迎来新治疗选择，免疫疗法显著延长生存期》

       子宫肿瘤NCCN指南（2022.V1）

       GSK's Jemperli loses initial edge on Merck's Keytruda；fiercepharma

       The endometrial carcinoma market；nature reviews drug discovery

       各公司官网