组学技术的快速迭代，开创了疾病治疗的精准医学时代。以TCGA和ICGC为代表的国际基因组项目大大增加了可操作的癌症突变数量，基因编辑技术实现了突变位点的高通量功能验证。然而，传统药物研发的低效性和种种挑战大大阻碍了精准医学的应用，包括临床相关靶点的发现、生物标志物的鉴定、肿瘤耐药性、药物功效和安全性等。近年来，基于生物信息学方法进行多组学数据的挖掘，为一些问题的解决提供了合理的方案。已有研究表明基因组学支持的靶点发现可以使临床开发的成功率翻倍[1][2]。

       图1. 药物研发中组学数据的应用

       靶点发现

       传统的靶点发现通常基于文献检索、单个基因功能研究、快速跟进已经获批或正在开发中的靶点等方法。而组学数据挖掘靶点的方法，通过多维度组学数据的整合和高通量功能筛选能够更加系统的发现与临床密切相关的靶点。以TCGA为代表的癌症基因组图谱数据，通过分析频发突变、功能影响、预后影响等发现肿瘤驱动变异。以GEO和GTEx为代表的转录组数据，通过比较组别间的差异表达基因、构建基因调控网络分析基因集的变化模式。以ENCODE为代表的基因组功能元件数据，通过分析功能元件与组织特异性和甲基化图谱之间关系，可以发现特定适应症靶点。

       如下图示例，采用OmicSoft绘制了TCGA Pan-Cancer研究[3]中低级别胶质瘤（LGG）预后差Cluster 4和预后较好Cluster 5基因表达热图，并按照热点突变IDH1 R132H进行分组。统计检验结果表明，在预后差的Cluster 4中ETV7在IDH1突变组中显著低表达。

       图2. LGG预后差Cluster 4和预后好Cluster 5基因表达热图

       进一步采用QIAGEN IPA构建了ETV7与贝伐珠单抗药物靶点Vegf和VEGFA之间的调控网络。结果发现，如果ETV7被激活剂活化（红色代表激活，蓝色代表抑制），同样可以抑制Vegf和VEGFA活性，与贝伐珠单抗具有协同作用。

       图3. ETV7与贝伐珠单抗靶点之间的调控网络

       高通量功能验证

       基因功能评估是靶点筛选中另外一个关键环节，可以进一步验证靶点与癌症之间的因果关系。功能验证通常采用RNAi或CRISPR对全基因组进行功能缺失筛查，从而系统评估靶点与癌症之间的依赖值（dependency score）。CCLE和DepMap数据库已经收录了上万个基因通过CRISPR敲除和RNAi干扰后在几百种细胞系中的依赖值，OmicSoft也对该数据进行了人工整理和收录。

       如下图示例，在OmicSoft CCLE Land中检索ETV7基因并筛选神经系统来源的细胞系，发现与ETV7依赖性较高的两个细胞系均来自胶质瘤样本（Gene Dependency Score越小依赖性越高）。

       图4. 基于CCLE数据库计算ETV7与不同细胞系之间的依赖值

       先导化合物发现

       基于组学数据进行先导化合物的发现，代表性策略是采用连接图（Connectivity Map）方法[4]来比较基因、疾病和药物对应的转录组图谱之间的相似性。其中药物处理细胞系对应的表达谱数据通常来自LINCS数据库。该数据库收录了130万个表达谱数据，涉及19,811种化合物处理3~77种细胞系的数据。如下图示例，采用QIAGEN IPA软件，首先获取厄洛替尼（Erlotinib）处理EGFR突变的HCC515细胞系表达谱数据；然后将该表达谱数据与LINCS数据库进行匹配分析，找到与其表达谱模式相似的数据集。该示例中case.treatment一列显示pelitinib、AZD8330、trametibib等药物处理细胞系后具有类似的表达谱模式；最后，将筛选的药物处理细胞系表达谱与疾病组（EGFR突变 vs 正常样本）表达谱数据进行比较，找到与疾病组表达模式相反的药物处理细胞系组。

       图5. 厄洛替尼处理EGFR突变HCC515细胞系与LINCS数据库匹配分析结果

       揭示药物分子机理

       基于组学数据探索生物标志物和关键生物学通路的变化对于药物分子机理的研究至关重要。QIAGEN IPA软件可以将不同处理组与对照组进行全面的比较，从调控因子、生物学通路、功能、基因数等角度比较其变化趋势。如下图示例，来自AstraZeneca开发的心力衰竭药物髓过氧化物酶抑制剂（AZD4831）[5]，可以显著抑制心力衰竭相关生物标志物和通路的活性（1-4是安慰剂治疗组，5是AZD4831治疗组，橘色表示活性激活，蓝色表示活性抑制）。

       图6. AZD4813药物处理组与对照组生物标志物变化比较

       参考文献：

       1.Nelson, M.R. et al. (2015) The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat. Genet 47 (8), 856–860

       2.Hingorani, A.D. et al. (2019) Improving the odds of drug development success through human genomics: modelling study. Sci. Rep. 9 (1), 18911

       3.Thorsson et al. (2018) The Immune Landscape of Cancer. Immunity 48 (4), 812-830

       4.Lamb, J. et al. (2006) The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science 313 (5795), 1929–1935

       5.Erik Michaelsson et al. (2023) Myeloperoxidase Inhibition Reverses Biomarker Profiles Associated With Clinical Outcomes in HFpEF, JACC Heart Fail 11 (7), 775-787