8月7日，Nektar Therapeutics宣布，其前合作伙伴礼来对双方合作开发的白细胞介素2（IL-2）疗法Rezpegaldesleukin（NKTR-358，REZPEG)的临床数据统计有误，错误数据来自礼来公司进行的两项关于REZPEG的Ib期特应性皮炎适应症以及银屑病的临床研究。

来源：NEKTAR官网

       REZPEG

       REZPEG是Nektar通过高聚物偶联技术设计而来的IL-2偶联物。一般来说，传统IL-2半衰期只有1-2个小时，而REZPEG通过将阿地白介素氨基酸序列与PEG片段进行化学偶联，半衰期得到显著延长，每个月只需注射1-2次。REZPEG可以选择性地促进调节性T细胞（Tregs）在体内的增殖与激活，以治疗自身免疫性疾病患者。

       2017年7月，礼来以4亿美元的总交易额引进REZPEG的全球权益。但是后续REZPEG的研发接连失败，今年4月礼来将该药退回，并将REZPEG临床研究的原始数据归还给Nektar。

       Nektar拿到原始数据后，第一时间聘请了一家独立的统计公司对数据进行分析，得出了新的结果，并且其中一些结果与礼来公布的结果有所差异。

       乌龙事件始末

       此次临床结果差距较大的主要在以特应性皮炎（AD）为适应症的24μg/kg剂量组REZPEG上。礼来在2022年欧洲皮肤性病学会（EADV）上披露的数据显示，AD患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg剂量的REZPEG后，在降低湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分上分别改善了53%和66%，安慰剂组为49%，当时礼来宣称，两个剂量组没有明显优于安慰剂。

       但是Nektar的校正数据表明，与安慰剂相比，患者接受24μg/kg剂量的REZPEG治疗12周后，EASI评分改善了83%（p=0.002），此外，经Nektar重新分析计算后，EASI-75（即皮损面积及严重程度指数较基线改善75%以上）比例从29%上升至41%。与之前报道的错误数据相比，患者在接受REZPEG治疗后显示出了更快、更明显的EASI评分下降。与安慰剂组之间有显著的统计学差异（P=0.002）。与此同时，在12周的REZPEG治疗后，无需其它药物额外治疗，REZPEG的疗效也能维持36周。

       来源：NEKTAR官网

       在另一项适应症银屑病上，礼来在2022 EADV上公布的数据显示，24μg/kg剂量组的PASI评分（银屑病皮损程度评分）改善为40%，Nektar重新分析计算为44%。

       礼来公布的PASI-50（PASI评分较基线改善至少50%的患者比例）和PASI-75分别为26%和11%，而经Nektar重新分析计算后分别为32%和21%，不过新数据仍然未达到统计学意义。

       来源：NEKTAR官网

       从以上矫正后的数据来看，REZPEG在治疗AD上具有非常大的潜力，Nektar表示，有望在今年10月之前将AD适应症推进到IIb期临床研究。

       礼来在与Nektar的书面沟通中证实了上述错误。据Fierce Biotech报道，Nektar已向礼来提起诉讼，指控其破坏了REZPEG的前景。

       屡战屡败的Nektar能走出泥潭吗？

       在IL-2疗法的开发上，Nektar曾经历过多次失败。公司开发了NKTR-214和NKTR-358两款IL-2疗法，其中NKTR-214是Nektar开发的第一款IL-2药物。2018年，BMS以36亿美元与Nektar达成交易，旨在共同开发NKTR-214联用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多种类型肿瘤中的治疗潜力，NKTR-214是一款偏向性IL-2R激动剂。它是经过工程化改造而来的免疫刺激性IL-2细胞因子前药，由平均与六个PEG链偶联的IL-2组成，旨在通过结合与CD8+ T细胞和NK细胞激活和扩增相关的IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体起到抗肿瘤作用。

       在一线治疗黑色素瘤的早期研究中，NKTR-214的客观缓解率（ORR）为52.6%，但在NKTR-214联合Opdivo治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期研究中，NKTR-214+Opdivo相对于Opdivo单药在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、ORR等临床指标上无疗效优势。

       在NKTR-214+Opdivo治疗肾细胞癌（RCC）和膀胱癌的两项临床研究中，结果仍然失败。此后，Nektar又相继公布了4项NKTR-214临床试验失败的结果。

       由此，公司决定终止NKTR-214项目的研发，并且进行了70%的大裁员，随后向PureTech Health寻求合并的邀约也被对方拒绝，再加上后期与礼来合作的终止，Nektar四面楚歌。目前，Nektar几乎到了生死存亡的关头。尽管此次乌龙事件使Nektar在IL-2管线上看到一丝曙光，但毕竟NKTR-358目前尚处于I期临床研究，后续疗效和安全性如何，还需要打一个大大的问号。

       IL-2靶点研发进展

       IL-2是一种重要的免疫细胞生长 因子，在先天性和适应性免疫反应的维持和稳态中发挥着不可或缺的作用。在被抗原呈递细胞激活后，效应T细胞（Teffs）会产生IL-2，这反过来又会促进多种淋巴细胞群的生成或增殖，包括效应和记忆T细胞、自然杀伤（NK）细胞和Tregs。

       IL-2具有双重活性，其表达水平较高时能够结合亲和力较低的二聚体IL-2Rβγc，后者由CD4+和CD8+T细胞以及NK细胞表达，这一过程能诱导T细胞增殖并发挥抗肿瘤作用；IL-2表达水平较低时则会优先结合高亲和力的三聚体IL-2Rαβγc，后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs细胞表达。因此，IL-2既可应用于抗肿瘤领域又可应用于自身免疫疾病领域。

       从临床进展来看，IL-2在抗肿瘤领域的开发度更高。目前全球已有5款IL-2药物获批上市，但均为重组IL-2，这类药物毒副作用大而且半衰期较短，因此临床应用受限。鉴于该缺陷，目前新开发的IL-2药物主要通过修饰IL-2来降低毒 性并延长起效时间。

       从工程化IL-2全球进展来看，安进，艾伯维、赛诺菲、Citius等企业均有布局；而国内企业也不甘示弱，恒瑞、信达、君实、先声药业和迈威生物等企业纷纷加入。

       AMG592

       安进的AMG592（Efavaleukin alfa）是一款靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的IL-2与抗体的Fc端融合在一起，构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期，而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生，从而恢复自身免疫疾病患者的免疫平衡。

       2020年，安进启动了一项研究以评估该疗法在系统性红斑狼疮（SLE）中的疗效和安全性，最终因疗效不达预期终止研究。不过安进将继续在溃疡性结肠炎的中期试验中评估AMG592的疗效。

AMG592简介

来源：安进官网

       CUG-252

       艾伯维/Cugene的CUG-252是一款潜在的同类最 佳Treg选择性IL-2突变蛋白，旨在选择性地激活和扩增免疫抑制性Treg细胞，同时降低其他IL-2受体表达细胞上不需要的IL-2活性，以治疗自身免疫性疾病。临床前研究中，CUG252展示出强大的抗炎和抗抗体产生功效，显著提高了治疗指数，而且耐受性良好。目前CUG252正在针对健康受试者进行I期临床试验。

       SAR444245

       赛诺菲的SAR444245（曾名为THOR707）是一款PEG修饰的IL-2疗法，它通过在IL-2蛋白与CD25结合的界面上引入非天然氨基酸，将PEG链精准连接在IL-2表面，阻断IL-2与CD25的结合。目前SAR444245在多项II期临床试验中接受检验，与PD-1抑制剂或其它抗癌疗法联用，治疗多种不同的癌症类型。

SAR444245简介

来源：赛诺菲官网

       SHR-1916

       恒瑞的SHR-1916是一款PEG修饰和位点突变的IL-2分子，可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8+ T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。2020年底，恒瑞收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验，目前正在I期临床研究阶段。

       Anti-HSA-IL-2Nα系列

       君实生物于2020年9月，与Anwita Biosciences签署协议，获得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列产品，这是Anwita公司自主研发的IL-2的系列产品，此类产品以该公司拥有的AWT-P1790为基础，去除CD25结合力，进一步优化CD122结合力，且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期，这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒的IL-2产品。

       为此，君实生物将向Anwita公司支付200万美元首付款，及将根据研发及商业化进度向Anwita公司支付累计不超过8600万美元的里程碑付款。

       此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正，为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性，但现在已有多种策略改造IL-2，未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。

       结     语

       此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正，为IL-2领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性，但现在已有多种策略改造IL-2，未来将为抗肿瘤和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。

       参考来源

       https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.

       Hernandez et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-022-00680-w.

       http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.

       Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.