GLP-1，也称为胰高血糖素样肽1，是人体自身分泌的一种物质，具有降糖减重作用，因为其出色的减肥效果而备受关注，然而由于它半衰期短、易降解等特性，不宜直接用作药物。后续经过研发人员对GLP-1进行结构改造，也成功上市了很多GLP-1类药物，即GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。

       艾塞那肽是第一款获FDA批准上市的短效GLP-1RA，一日给药两次。然而，由于它的半衰期太短，氨基酸序列与人类GLP-1的差异大，可能导致人体的免疫系统产生特异性抗体，所以并没有占领太多市场。

       利拉鲁肽是由诺和诺德研发的每日一次注射给药的人源性GLP-1受体激动剂，于2010年被FDA批准上市。直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王 者，2019年利拉鲁肽已经快占到全球市场销售额的40%，而短效药艾塞那肽和利司那肽的份额已经少到可以忽略不计。

       利拉鲁肽的销冠位置被度拉糖肽终结，度拉糖肽是由礼来研发的长效制剂，一周给药一次，于2014年被FDA批准上市，2019年度拉糖肽被NMPA批准上市后，销售额急剧上升，在2020年销售额超过利拉鲁肽登上冠军宝座。

       然而好景不长，度拉糖肽的销冠还没坐多久就被司美格鲁肽终结，司美格鲁肽在头对头试验中打败了度拉糖肽和利拉鲁肽，得益于肥胖症的获批2022年司美格鲁肽各种形式销售额总和突破百亿美元，成为GLP-1类药王。近期诺和诺德发布半年报，三款司美格鲁肽产品上半年共计销售92.2亿美元，全年有望突破200亿美元，增长速度惊人。

       不过，礼来首 款获批的GLP-1/GIP受体双重激动剂替尔泊肽实力非凡，在头对头试验中打败了司美格鲁肽，近期礼来公布的财报里显示替尔泊肽第二季度销售额高达9.8亿美元，上半年销售额高达15.48亿美元，放量可谓迅速，未来有望成为下一任GLP-1类药王。

       获批上市的GLP-1类药物

       胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种30或31个氨基酸长的肽激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰 腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏、肾 脏、肺及大脑等组织。

       一开始发现GLP-1在2型糖尿病中具有许多潜在的有益作用，如降低胰高血糖素浓度、提高胰岛素敏感性、减慢胃排空速率、增加饱腹感和降低游离脂肪酸浓度等（图1）[1]。然而，天然GLP-1的治疗效果受到其非常短半衰期和快速降解的限制。

       图1. GLP-1在人体中的作用

       为了改善GLP-1的成药性质，后续人们通过不同手段开发新型的GLP-1类似物即GLP-1RA，目前有十几种GLP-1RA获批上市，在国内就有8种GLP-1RA获批上市，包括短效/速效制剂贝那鲁肽、艾塞那肽和利司那肽以及长效制剂利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格鲁肽注射液（图2）。

       表1. 获批上市的GLP-1RA

       第一代药王：利拉鲁肽

       利拉鲁肽是诺和诺德研发的一种人GLP-1的类似物，通过在肽前体位置26处的赖氨酸残基上连接带有谷氨酸间隔物的C-16脂肪酸（棕榈酸）和位置34处用精氨酸代替赖氨酸改造而得，与人GLP-1同源性达到97%，可作为GLP-1受体激动剂（图2）。

       图2. 利拉鲁肽的结构（深红色是人类GLP-1蛋白原有的氨基酸），来源：rxlist网站

       利拉鲁肽半衰期为13小时，26处赖氨酸残基上连接的脂肪酸侧链，可以使利拉鲁肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，从而延缓其释放，使其作用时间可长达接近24小时，每天皮下注射一次并且可在任意时间注射，与进餐无关。

       利拉鲁肽于2009年7月首先在欧盟上市，2010年在美国上市，用于治疗2型糖尿病，在美国商品名为Victoza；2011年进入中国市场，商品名为诺和力。

       目前只有两款GLP-1类药物获批肥胖症适应症，包括利拉鲁肽注射液（3.0 mg）和司美格鲁肽注射液（2.4 mg），利拉鲁肽（3.0 mg）是全球第一个被美国FDA（2014年）和欧洲EMA（2015年）批准用于减重的GLP-1RA，商品名Saxenda，主要适用于身体质量指数（BMI，又称体重指数）≥ 30 kg/m2的患者，或是BMI ≥ 27 kg/m2同时伴有并发症的患者。

       利拉鲁肽由于是人源性GLP-1类似物，且给药周期比艾塞那肽长，上市后销售额稳步上升。2017年8月，利拉鲁肽进入国家医保目录，奠定了其在中国的市场基础，直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王 者，但是从2019年开始利拉鲁肽降糖药Victoza销售额开始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格鲁肽的冲击影响。

       图3. 利拉鲁肽降糖药Victoza和减肥针Saxenda的销售额对比

       第二代药王：度拉糖肽

       度拉糖肽是由礼来研发的将GLP-1多肽与抗体Fc片段融合形成的，于2014年首次在美国上市，是一款长效GLP-1受体激动剂，每周给药一次（图4）[2]。2019年2月，度拉糖肽在中国获批上市，商品名为度易达，适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，包括单药以及接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者。

       图4. 度拉糖肽作用示意图，来源：药渡数据

       度拉糖肽于2020年2月还被FDA批准用于治疗心血管疾病或存在多种心血管风险因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险。

       2023年1月，礼来在国内申报了度拉糖肽联合胰岛素治疗成人2型糖尿病的新适应症，基于度拉糖肽联合胰岛素治疗的3期AWARD-CHN3研究，达到主要终点和所有关键次要终点。

       度拉糖肽自2014年获得FDA批准以来，市场份额扩张迅速，2018年销售额约32亿美元，已经接近GLP-1王牌产品利拉鲁肽。2019年，度拉糖肽全球销售额达到41.3亿美元，为全球GLP-1销售冠军，占其市场份额39%，并位列全球药品销售额TOP100榜第19位，2022年销售额达到74.4亿美元，但是销售额还是被司美格鲁肽超越了（图5）。

       图5. 2017-2022年度拉糖肽销售额数据

       第三代药王：司美格鲁肽

       司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，把第8位丙氨酸替换成α-氨基丁酸和第34位赖氨酸替换成精氨酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过改造，司美格鲁肽实现了可抵抗DPP-4降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长，实现每周给药1次，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性结构特征，具有较好的安全性（图6）。

       图6. 司美格鲁肽的结构

       司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款GLP-1R激动剂，也是继利拉鲁肽后全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（T2DM）双适应症的GLP-1R激动剂。

       司美格鲁肽有注射液和口服制剂两种剂型，司美格鲁肽注射液分别于2017年和2021年被FDA（商品名Ozempic）和NMPA（商品名诺和泰）批准用于治疗2型糖尿病；司美格鲁肽口服药（商品名Rybelsus）于2019年9月获得FDA批准，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首 个获批的口服GLP-1药物。2021年，司美格鲁肽注射液Wegovy被FDA批准用于成人肥胖症。

       在一项司美格鲁肽和度拉糖肽的头对头临床试验（SUSTAIN7）研究结果中显示，在低剂量和高剂量下，司美格鲁肽在改善血糖控制和减轻体重方面，使更多的2型糖尿病患者能够达到有意义的血糖目标和体重减轻临床目标，具有相似的安全性（图7）[3]。

       图7. 司美格鲁肽和度拉糖肽的头对头临床试验结果

       司美格鲁肽现在是诺和诺德的明星产品，它的减肥针Wegovy更是被世界首富马斯克在推特上推荐过，曾一度卖脱销，供不应求。在减肥领域，诺和诺德推出过利拉鲁肽注射液（Saxenda）和司美格鲁肽注射液（Wegovy）两款产品，在一项头对头试验中，司美格鲁肽的减肥效果显著优于利拉鲁肽。在平均基线体重为104.5 kg的肥胖患者中，经过68周治疗后，司美格鲁肽患者的平均体重下降17.1%，显著优于利拉鲁肽组患者体重下降6.6%的幅度。

       司美格鲁肽自上市以来，销售额急剧上升，去年注射型、口服型降糖药以及减肥针三种剂型司美格鲁肽销售额首次突破百亿美元。近期，诺和诺德发布半年报：

       Ozempic销售额为417.41亿丹麦克朗（61.9亿美元），同比增长58%；

       口服制剂Rybelsus销售额为83.44亿丹麦克朗（12.4亿美元），同比增长97%；

       Wegovy的销售额为120.81亿丹麦克朗（18亿美元），同比增长超过367%（图8）。

       图8. 司美格鲁肽的销售额

       下一代药王：替尔泊肽

       替尔泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由礼来研发的首 款获批的GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一个39个氨基酸长的多肽分子，经过对天然的GIP上20位的赖氨酸中，增加了一个20碳的脂肪酸和替换2和13位上的精氨酸为2-氨基异丁酸（Aib）修饰而得，阻碍DPP-4降解以及能更好地和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天（图9）。

       图9. GIP、GLP-1和替尔泊肽结构

       替尔泊肽于2022年5月被FDA批准用于改善2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制，它是一种长效制剂，每周皮下注射给药一次。并且替尔泊肽于2022年10月19日被FDA授予用于治疗伴有体重相关共病的肥胖或超重成人患者快速通道资格（FTD）。

       在替尔泊肽与司美格鲁肽的头对头试验中（NCT03987919)，替尔泊肽表现出了比司美格鲁肽更为优秀的降糖和减重能力[4]。

       试验结果显示分别使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽糖化血红蛋白水平与基线的估计平均变化为?2.01%、?2.24%和?2.30%，司美格鲁肽则为-1.86%。5 mg、10 mg和15 mg替尔泊肽组，体重减轻幅度大于1mg司美格鲁肽组，分别为：0.15%，0.39 %和0.45%（图10）。

       图10. NCT03987919试验结果

       7月27日，礼来公布了替尔泊肽的SURMOUNT-3和SURMOUNT-4两项试验结果。在SURMOUNT-3研究中，参与者经过12周的强化生活方式干预，使用替尔泊肽实现了21.1%的平均体重减轻，从研究进入开始在84周内总共平均体重减轻了26.6%。SURMOUNT-4研究中，参与者在36周的替尔泊肽导入期内体重减轻了21.1%，在52周的持续治疗期间体重减轻了6.7%，在88周内总平均体重减轻了26.0%。

       替尔泊肽在获批上市不到半年里，销售额已超2亿美元，2022年销售额达到4.83亿美元。近期礼来发布2023年第二季度财报显示，替尔泊肽销售额大涨，上半年销售额达到15.48亿美元，放量迅速有望成为下一代GLP-1类药王。

       小     结

       GLP-1类药物因其优秀的降糖减重效果而被广泛关注，从2005年的艾塞那肽至今已接近20年时间里，GLP-1类药物在糖尿病和肥胖症中的应用越来越多，占比越来越高。“药王”也经历了好几代，从利拉鲁肽到度拉糖肽再到司美格鲁肽，虽然替尔泊肽在一项头对头试验中打败了司美格鲁肽，但是它想取代司美格鲁肽还有很长一段路要走。司美格鲁肽不仅有注射型降糖药，也有口服型降糖药，不过口服型降糖药是每日一次给药。替尔泊肽是注射给药，目前只获批了糖尿病这一适应症，司美格鲁肽还在研发口服减肥药，相对于减肥针来说，口服减肥药更为患者接受。

       GLP-1“药王”的桂冠一直是在礼来和诺和诺德之间竞争，下一次易主不知道是否又会易到礼来家？

       参考资料：

       1.Deborah Hinnen, Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes, Diabetes Spectr. 2017 Aug;30(3):202-210.

       2.Joseph Nowell, Eleanor Blunt and Paul Edison, Incretin and insulin signaling as novel therapeutic targets for Alzheimer’s and Parkinson’s disease, Molecular Psychiatry (2023) 28:217 – 229

       3.Richard E Pratley, Vanita R Aroda, Ildiko Lingvay, et.al, Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial, Lancet Diabetes Endocrinol 2018

       4.Juan P. Frias, M.D., Melanie J. Davies, M.D., Julio Rosenstock, M.D., Federico C. Perez Manghi, M.D., Laura Fernandez Lando, M.D., Brandon K. Bergman, Pharm.D., Bing Liu, Ph.D., Xuewei Cui, Ph.D., and Katelyn Brown, Pharm.D., Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.