抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素，从而理论上疗效更好。和融合蛋白相比，它具有更高的耐受性或较低的副作用。

       与单特异性单克隆抗体（mAb）不同，双特异性抗体（bsAbs）是含有两个抗原结合位点的抗体，因此可以同时靶向两个不同的抗原表位。

       本文将盘点汇总国内已获批上市的ADC和双特异性抗体品种。

       表1. ADC/双特异性抗体上市品种，来源：NMPA（截至2023年6月30日）

       双特异性抗体

       NMPA共批准了2款双特异性抗体品种，一款进口产品为安进的贝 林妥欧单抗，一款国产产品为康方生物的卡度尼利单抗。

       安进

       贝 林妥欧单抗

       贝 林妥欧单抗按3.1申报，2014年12月获得首次FDA的附条件批准，2017年获得完全批准，目前批准的适应症为成人或儿童复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。NMPA于2020年批准用于治疗成人复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，该批准基于境外关键临床数据和境内验证性临床的中期数据，为附条件批准；2022年，批准用于治疗儿童复发或难治性CD19阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。该批准豁免境内儿童人群的临床试验。

       图1. 贝 林妥欧单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       贝 林妥欧为CD3/CD19双特异性抗体，它的一端与B细胞表面表达的CD19抗原相结合，另一端可与T细胞表面的CD3受体相结合。它能够将T细胞募集到癌细胞附近，促进它们对癌细胞的杀伤。

       康方生物

       卡度尼利单抗

       卡度尼利单抗为康方生物开发的国内首家上市的双特异性抗体，也是全球首 创的PD1/CTLA-4双特异性抗体。目前获批的适应症基于单臂临床试验的附条件批准，经查询药物试验登记平台，公司在登记的临床试验达24项。

       ADC

       已上市的7款ADC产品中，6个品种为进口产品，仅有荣昌生物的维迪西妥单抗为首 款国产ADC。靶点方面：3个品种为Her2-ADC，其余分别为CD22-ADC、CD30-ADC、CD79b-ADC、Trop2-ADC，其中荣昌生物的品种为Her2-ADC。

       罗氏

       恩美曲妥珠单抗

       恩美曲妥珠单抗最早于2013年2月22日获美国FDA首次上市许可，用于单药治疗既往接受过曲妥珠和紫杉烷类单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。基于 KATHERINE（BO27938）的阳性研究结果，2019年5月3日美国FDA按实时审评程序批准“单药治疗曲妥珠单抗和紫杉烷类为基础的新辅助治疗后，有残留病灶的HER2 阳性早期乳腺癌（EBC）患者的辅助治疗”的扩大适应症申请。

       图2. 恩美曲妥珠单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       KATHERINE（BO27938）为国际多中心研究，集中共纳入中国大陆26例受试者、中国香港15例受试者、中国台湾60例受试者。NMPA的批准基于中国亚组人群的试验数据。

       Daiichi Sankyo

       德曲妥珠单抗

       德曲妥珠单抗获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首 个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中，头对头对比的ADC药物，并取得了阳性结果。这是一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究。与对照组相比（恩美曲妥珠），优赫得?组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善。

       图3. 德曲妥珠单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       德曲妥珠单抗由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，药物抗体比（DAR）可达到理论上最高值8:1。

       荣昌生物

       维迪西妥单抗

       荣昌生物的维迪西妥单抗为首家获批上市的国产ADC品种，另外该品种为全球首 个用于Her2过表达尿路上皮癌的ADC药品，是目前国内唯一获批的尿路上皮癌Her2治疗药物。

       临床试验显示，107名既往至少接受过一线全身化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受该药治疗后的ORR达50.5%，PFS为5.9月，OS为14.2月。晚期尿路上皮癌现有的二线治疗方案以化疗和免疫治疗为主，对照药品替雷利珠单抗注射液的ORR为24.8%，PFS为2.2月，OS为9.8月。维迪西妥单抗治疗患者的ORR、PFS是对照药品的2倍多，OS显著延长，患者获益明显。

       图4. 维迪西妥单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       维迪西妥单抗由亲和力更高的新型人源化抗HER2抗体、可裂解连接子和微管抑制剂MMAE组成，作用机制包括抑制HER2信号通路和MMAE的细胞毒 性。

       除已获批2项适应症外，荣昌生物还开展了多项针对实体瘤的临床研究，包括乳腺癌（BC），同时还在探索对于其他HER2过表达的常见癌种的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）、黑色素瘤等。

       Wyeth

       奥加伊妥珠单抗

       奥加伊妥珠单抗于2017年8月获得美国FDA批准，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病。这是首 款获得FDA批准的靶向CD22的抗体偶联药物。

       NMPA的批准基于境外临床试验B1931022数据在中国的递交，豁免中国注册临床试验。上市后，需开展上市后研究（B1931034）。

       图5. 奥加伊妥珠单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的抗体-药物偶联物（ADC），由三个部分组成：

       1. 重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；

       2. N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链 DNA 断裂；

       3. 可酸解的连接子，由 4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut) 和3-甲基3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。

       吉利德

       戈沙妥珠单抗

       戈沙妥珠单抗在国内申报按照3.1类进行注册受理，2020年首次获得FDA的批准，批准适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，目前共批准3个适应症。获批基于中国桥接单臂研究EVER-132-001 (NCT04454437)。

       图6. 戈沙妥珠单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       戈沙妥珠单抗是一种靶向Trop-2的抗体偶联药物。hRS7 IgG1κ是一种识别Trop-2的人源化单克隆抗体，小分子SN-38是拓扑异构酶I抑制剂，通过连接子与抗体共价连接，为全球首 个上市的Trop-2 ADC。

       罗氏

       维泊妥珠单抗

       维泊妥珠单抗是全球首 个获批的靶向CD79b的ADC品种，已在全球80多个国家和地区获批上市。中国市场除利妥昔单抗外，20多年来国内唯一获批用于DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）一线治疗的创新靶向药物。

       图7. 维泊妥珠单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       维泊妥珠单抗的药物分子由抗CD79b单克隆抗体、连接子和细胞毒 性成分monomethyl auristatin（MMAE）（通过抑制微管蛋白，从而抑制有丝分裂），三部分组成。

       Takeda

       维布妥昔单抗

       维布妥昔单抗首次于2011年获得FDA的批准，NMPA于2020年5月批准上市，基于在中国开展的II期临床研究（C25010）。

       图8. 维布妥昔单抗作用示意图，来源：药渡数据库

       维布妥昔单抗是一种ADC药物，该抗体为抗CD30的嵌合IgG1，小分子MMAE是微管破坏剂，MMAE通过连接物共价结合到抗体上。

       小    结

       ADC领域掀起热潮，Big Pharma和Biotech纷纷入战布局，但是最核心的还是以下两点：一是解决临床需求的硬实力，二是释放商业化潜能水平。

       关于ADC药物开发的关键还是扩展多适应症的策略，另外面对众多玩家的入局，提前思考布局差异化竞争路线是明智之举。

       参考资料：

       1. 药渡数据库