近年来，国内生物医药产业竞争处在白热化的内卷之中，出海是许多寻求创新转型的biotech始终是绕不开的路。

       这一两年，集采导致恒瑞的仿制药收入断崖式下跌，医保谈判使得其创新药 业绩如冷水浇头，在集采和医保谈判的阴霾下，恒瑞医药走过阵痛的2022年，面对竞争激烈的国内医药市场，恒瑞医药2023肉眼可见在加速“出海”寻找机会。

       国内首 款TSLP单抗出海

       8月14日，处于医药反腐旋涡中的恒瑞医药，发布利好消息。

       根据恒瑞发布的公告，宣布日前已与美国One Bio达成协议，将具有自主知识产权的1类新药SHR-1905注射液（以下简称“SHR-1905”）项目有偿许可给 One Bio。其中包括2150万美元的首付款和为SHR-1905的首 个海外临床Ⅱ期试验提供一定数量的样品后获得的350万美元的近期里程碑付款，后续研发及销售里程碑款最高达10.25亿美元，销售额提成两位数。

       图片来源：恒瑞官网

       关于SHR-1905：半衰期长

       此次出海的SHR-1905是恒瑞自主研发且具有知识产权的胸腺基质淋巴细胞生成素 （TSLP）单克隆抗体，可以阻断炎症细胞因子的释放，抑制下游炎症信号的传导，最终改善炎症状态并控制疾病进展。

       SHR-1905于2021年5月获得国家药品监督管理局批准开展用于哮喘的临床试验，2023年5月获批开展慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的临床试验，目前均处于临床Ⅱ期。

       根据恒瑞的宣传数据，SHR-1905经过抗体工程改造，半衰期显著延长，可能达到半年乃至一年注射一次。SHR-1905针对哮喘适应症，首要终点观察期为48周，三个给药组分别给药2次或4次，即为按照12周或24周一次给药，给药2—4支；针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症，首要终点观察期为24周，三个给药组均为单次给药，24周一次给药，给药1～2支。

       我们知道，对于自身免疫疾病的药物，尤其是哮喘这种困扰人群众多的疾病，延长半衰期具有显著的临床意义，SHR-1905有潜力适用于广泛的重度哮喘。

       关于TSLP单抗：SHR-1905有望同类最 佳

       TSLP是一种针对促炎性刺激（例如肺内过敏原、病毒及其他病原体）产生的上皮细胞因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，导致炎症和哮喘症状，TSLP也能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。因此，TSLP在炎症级联反应的早期上游活动已被确定为在广泛哮喘患者群体中的一个潜在靶点。

       当前，全球范围内只有一款由安进与阿斯利康合作开发的TSLP单抗Tezspire（tezepelumab）在2021 年12月获FDA批准上市。

       Tezspire是通过阻断胸腺间质淋巴细胞生成素，在炎症级联反应的顶端发挥作用，用于治疗年龄≥12岁的严重哮喘儿科患者和成人患者，也是一款首 创的可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂。

       2022年Tezspire在日本和欧盟相继获批上市，根据财报数据，2022年Tezspire全球销售额合计约为1.74亿美元；2023年Q1 Tezspire 全球销售额合计约为1.07亿美元。

       国内并无TSLP单抗获批上市，但自Tezspire获批上市，为哮喘、鼻窦炎等呼吸系统疾病的药物研究开辟了一个新的方向，国内越来越多企业开始关注并投身TSLP单抗的研发，目前，国内赛道在研项目有安进的Tezspire、正大天晴的TQC-2731、康诺亚/石药集团的CM326、科伦博泰的SKB378、荃信生物的QX-008-N、博奥信生物的BSI-045B和麦济生物的MG-ZG122等，除Tezspire在国内已进展到临床Ⅲ期，其余最快也只进展到临床Ⅱ期，恒瑞的SHR-1905在国内的TSLP的研发是相对领先的。

       在同类竞品中，恒瑞在SHR-1905的分子设计上是花了心思的，尤其对比率先上市的Tezspire，SHR-1905是抑制下游炎症信号的传导，而Tezspire是在炎症级联反应的顶端发挥作用，基于差异化的分子设计，SHR-1905半衰期长，有望成为Best-in-class产品，也是国内首 款成功出海的TSLP单抗。

       出海新思路：

       牵手小鲜肉，或许能放长线钓大鱼

       License-out是一场双向奔赴的药物合作之旅。近年来，越来越多国内创新药企广泛地寻求与海外企业合作，甚至在药物开发早期就达成合作，互利共赢是合作双方的美好夙愿。

       但是出海路上有风景更有风浪，合作方的选择无外乎两种：体量大的医药巨头和体量小的企业，而与大的企业合作并非就万无一失。

       体量大的MNC经常存在管理层的变更、管线与运营重心调整而重新调整药物研发的优先级导致引进项目被限制等等，都有可能成为license-out的变数。例如，今年以来，已有百济神州、加科思、基石药业、凌科药业等多家企业旗下创新药的海外开发及商业化权益遭海外药企“退货”。

       在刚刚过去的7月，就有两笔较大的License-out夭折。7月4日，加科思发布公告称，艾伯维基于资产组合与战略决策的原因，决定终止与加科思就SHP2抑制剂的全球开发与商业化达成的许可合作协议；7月12日，国内创新药龙头百济神州发布也公告称，经双方协议，终止了与诺华就欧司珀利单抗（ociperlimab）在相关国家和地区的独家许可权益。

       此次SHR-1905的成功出海，是恒瑞医药今年完成的第二笔海外授权交易。

       今年2月，恒瑞宣布，将旗下EZH2抑制剂SHR2554除大中华区以外的全球授权，有偿许可给Treeline Biosciences（简称“Treeline”）。根据协议，Treeline将向恒瑞支付1100万美元的首付款，并将按开发进度向恒瑞支付累计不超过4500万美元的开发里程碑款；进入商业销售阶段以后，Treeline将根据实际年净销售额，向恒瑞支付累计不超过6.5亿美元的销售里程碑款，这是恒瑞医药2023开年的第一笔海外授权交易。

       纵观恒瑞今年的两笔License-out交易，不难发现合作的企业并非知名跨国企业或者国际医药巨头，而是在相应领域有自己特色的“小而美”企业。

       恒瑞此次合作的One Bio，是今年刚成立的，但获得恒瑞青睐是因为其首席执行官Khurem Farooq先生（诺华子公司 Gyroscope的前CEO）在业内有20多年的药物开发和运营管理经验，在加入 Gyroscope之前，他曾任罗氏子公司Genentech免疫学和眼科业务部门的高级副总裁，领导过多个免疫学和眼科领域药物的研发和商业化。

       与此同时，One Bio首席战略官为Anthony Adamis博士，曾于2000年作为Eyetech Pharmaceuticals的共同创始人开发了首 个获得美国FDA批准用于眼科疾病的抗V E G F药物pegaptanib，曾领导过20多种药物的全球临床开发，包括其在Genentech时领导团队开发的雷珠单抗以及托珠单抗，总之，管理层的强大免疫领域开发和商业化能力正是One Bio的最大引力所在。

       再看恒瑞与Treeline的合作，资料显示，Treeline是由Josh Bilenker博士（礼来子公司LoxoOncology的前CEO及创始人）和JeffEngelman博士（诺华生物医学研究所的前肿瘤全球负责人）联合创办，创始人研发强项与恒瑞医药授权的EZH2抑制剂SHR2554的契合度较高。

       都说，在出海交易中，授权企业未来能不能“赚到钱”很大程度上取决于合作方的研发能力及商业化能力的给力程度，如此看来，恒瑞2023的两笔出海交易的合作方的选择，并非冲动之举，颇有自己的“小心思”。

       此外，License-out模式灵活、高效，企业可以依靠首付款+里程碑费用+销售来获得利润，很快补充药企资金。但恒瑞的这两笔出海交易，首付款都不高，进入商业化阶段后的销售里程碑款占大头，显然，恒瑞想要的远非眼下的“蝇头小利”，而是该产品未来所带来的广阔的市场价值，这也促进合作方更加全力以赴去开发和商业化授权的产品。

       研发实力是“铁打的后盾”

       成功出海有时需要一点点运气，但最重要的始终是产品核心竞争力。

       产品核心竞争力取决于企业的核心研发能力。近十年，恒瑞医药累计研发投入292亿元，位居全国医药行业前列，即使在近两年业绩下滑的情况下，恒瑞医药在研发支出上依旧毫不手软，2017—2022年，研发支出由17.59亿元快速增长至2022年的63.46亿元。2022年研发投入63.46亿元，占营收比重高达29.83%。恒瑞医药长期高额的研发投入，恒瑞医药储备了丰富的创新药管线。

       目前处于NDA及III期的创新药达十余款，近期IL-17A单抗夫那奇珠单抗注射液、JAK1抑制剂硫酸艾玛昔替尼片、PCSK9单抗瑞卡西单抗的上市申请相继获得受理，预计恒瑞在自免及代谢等领域将逐渐进入收获期，长期成长动力充足。

       或许恒瑞的下一款出海的产品，已在孕育中。

       参考资料：

       1、恒瑞官网、财报

       2、《说说恒瑞出海的TSLP单抗》蓝精灵壹号，2023年8月15日

       3、《创新药大事件｜ 恒瑞医药出海记》金融界上市公司研究院，2023年2月15日