降血脂药可选药物有很多，其中他汀类药物是临床首选的药物。但相当一部分患者接受他汀类药物治疗后LDL-C不能达标或者不能耐受他汀的不良反应，心血管残余风险仍然很高。新型可注射降脂生物制剂PCSK9抑制剂的问世，让降血脂药研发领域迎来新的突破。

       目前，欧洲EMA和美国FDA已批准阿利西尤单抗（Alirocumab）、依洛尤单抗（Evolocumab）、诺华（Inclisiran）三种注射型PCSK9抑制剂上市。自2018年首 个PCSK9抑制剂在国内上市至今，PCSK9抑制剂均是外研药物的天下，近日，首 款国产自研PCSK-9抑制剂获批上市，终于打破进口垄断，一个全新的国产减脂药物时代即将来临。

       降脂65%，信达生物抢位成功

       8月16日，信达生物自主研发的PCSK-9抑制剂信必乐®（托莱西单抗注射液）获得NMPA批准上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。

       图片来源：信达生物官网

       托莱西单抗能特异性结合PCSK-9分子，通过减少PCSK-9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，进而促进LDL-C在肝 脏内的降解，降低血浆中LDL-C，治疗高脂血症，降低心血管疾病风险。

       托莱西单抗是国内率先开展长期、大规模、随机双盲三期临床研究的PCSK-9 抑制剂，根据公开信息，早在2017年2月信达生物就提交了托莱西单抗的首 个临床申请，之后陆续开展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多项临床研究，均成功达到主要终点，并于2022 年6月向NMPA提交新药上市申请，如今经历六年半时间，终于获批上市。

       此次获批也是基于托莱西单抗三项III期临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究结果：与安慰剂相比，信必乐可降低LDL-C水平约57%~65%，且可维持长期治疗疗效，长间隔给药（每6周一次）；此外，托莱西单抗还可明显降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白a水平。

       托莱西单抗的降脂达标率高，整体安全性良好，且与目前已上的PCSK9抑制剂的不良反应相近，助力信达在恒瑞医药、康方生物、君实生物等多家同靶点的企业的首 款国产PCSK9抑制剂抢位战中脱颖而出，成为国内首 款获批的自主研发的PCSK-9单抗，也是实至名归。

       降脂后起新秀—PCSK9抑制剂

       降血脂药是通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，激活脂蛋白代谢，促进TG的水解，从而降低血浆TG或TC含量水平的药品。

       降血脂药发展最早可以追溯至20世纪初期，距今已有100多年的历史。临床上可供选用的降脂药物有许多种类，主要包括为他汀类药物、贝斯特类药物、烟酸类药物、胆汁螯合剂、PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9型）抑制剂等类别。

       常用降脂药类型，图片来源：头豹研究院

       其中，他汀类药物是目前降脂药领域的主流用药，他汀类药物降脂的机制主要通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝 脏胆固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，以实现降低胆固醇的作用。但是越来越多的临床实践表明，他汀类药物在治疗动脉粥样硬化中存在一些问题，包括单用他汀治疗LDL-C达标率不高、他汀加倍剂量降脂疗效有限、他汀不耐受、家族性高胆固醇血症降胆固醇困难等。

       2015年，首 个PCSK9抑制剂作为解决他汀类药物的一系列临床难题的更安全、强效的新型降脂药物应运而生，且一上市就备受青睐。PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝 脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL-R结合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环。PCSK9抗体能干扰PCSK9与LDL-R的结合，增加LDL-R的再循环，从而清除更多的LDL-C。

       PCSK—9抑制剂作用机制，图片来源：中国医学论坛报

       因此，相较于汀类等传统降血脂药物，PCSK9抑制剂在实际应用中具备诸多优势：可以大幅减轻低密度胆固醇（LDL）水平，提供更佳疗效；部分患者他汀类药物不耐受，可选择PCSK9抑制剂为替代方案；PCSK9抑制剂降低心血管疾病风险的能力和较低的肝肾毒 性风险，通过抑制 NF-kB 通道，减少血栓、炎症、血管内皮细胞激活等急性冠状动脉综合征风险，安全性好、不良反应少，为降脂药行业带来了新的动力。

       PCSK9抑制剂是人类当之无愧的降脂新武器，可以说它的出现，是对他汀为王时代最的挑战。当下，随着一款又一款新药的问世，PCSK9抑制剂在全球范围内迎来高速发展期。

       打破进口垄断，国产爆发期将至

       根据《中国心血管健康与疾病报告（2021）》，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%，并呈上升趋势；降低 LDL-C 水平可显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病及死亡危险。但目前国内治疗率尚不理想，基于国内外血脂异常管理指南对 PCSK9 抑制剂强效降低 LDL-C 水平的使用推荐，PCSK9 抑制剂具备广阔的潜在市场空间。

       据沙利文数据，2019年中国PCSK9抑制剂市场规模约为0.3亿元，随着PCSK9抑制剂渗透率逐步提升，2023年中国市场有望突破10亿元，2030年预计可达90亿元。

       截至目前，除刚获批的信达生物的信必乐，全球还有3款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液和诺华Inclisiran。安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗分别于2018年7月和2019年12月在中国获批上市。

       其中，作为PCSK9抑制剂市场的先行者，安进的依洛尤单抗在全球降脂市场如鱼得水。2021年，全球PCSK9药物销量大幅增长，创收规模达15.5亿美元，其中依洛尤单抗销售额11.17亿美元，成为“重磅炸 弹”级药物，2022年，依洛尤单抗持续增长至12.96亿美元，独占超约70%的市场份额。

       依洛尤单抗在国内上市后，也表现出强劲增长势头，2019年国内实体药店销售额5014万元，此后销售一路猛涨，2020年和2021年销售额增幅分别为180.6%和146.4%，2021年销售额达到近3.5亿元，2022年销售额突破4亿元。

       阿利西尤单抗在国内刚上市时销售并没有依洛尤单抗亮眼，2020年国内实体药店销售额仅为7249万元，但是2021年进入国家医保之后，快速放量，2021年实现了1.7亿元销售额，2022年中国公立医疗机构终端依洛尤单抗销售额持续扩增，一举突破2亿元。

       可以说，从2018年至今，国内PCSK9抑制剂市场被安进和赛诺菲垄断。随着PCSK9抑制剂市场规模的不断扩增，国内PCSK9 抑制剂赛道早就被聚集了众多玩家，据不完全统计，关于PCSK9靶向新药的在研项目已经有超15个。

       虽然信达生物摘得国产首 款头衔，但是“前”有安进和赛诺菲已率先抢占市场，且二者的两款PCSK9抑制剂均已进入医保，未来将进一步争夺更多市场份额，“后”有分别来自君实生物、康方生物、恒瑞医药的3款 PCSK9 单抗目前也已经提交NDA申请，据悉，君实生物的JS002上市申请于2023年4月获得受，恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗的上市申请都是于2023年6月获受理，离上市均只有一步之遥。

       值得注意的是，诺华也看上了中国降脂市场，其小干扰RNA（siRNA）药物Inclisiran于2022年年底在国内申报上市。

       国内已上市及NDA阶段PCSK9抑制剂

       图片来源：公开数据整理

       此外，西威埃医药的口服小分子PCSK9抑制剂CVI-LM001、天广实生物的PCSK9 单抗MIL86 也已在2 期临床阶段。

       总之，信达生物面临的是前后猛虎，后有追兵的处境，未来竞争势必不轻松，但随着信必乐的到来，国内进口PCSK9抑制剂的垄断局面已被打破，未来一两年，国内将至降脂药物市场将迎来一场国产PCSK9抑制剂的洗礼，我们期待PCSK9抑制剂国产新时代的到来。

       参考资料：

       1. 信达生物官网

       2. 《药师说药 | 靶向降脂“新武器”——PCSK9抑制剂》中国医药，2023年4月10日

       3. 《全球 PCSK9 开发策略多样，国产单抗即将步入收获期》国盛证券，2022年11月20日