补体系统是先天免疫系统和适应性免疫系统的重要组成部分，激活后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。

       补体系统有3种不同的激活途径，即经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径是以抗原－抗体复合物结合C1q启动激活的途径，又称第一途径或传统途径，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。旁路途径是通过微生物表面等膜性物质，从C3 开始，由B因子、D因子参与激活过程，也称第二途径。凝集素途径是甘露聚糖结合凝集素（MBL）结合至细菌启动的途径，其诱导物是机体的炎症反应急性期时相蛋白产生的MBL和C反应蛋白，后者与病原体结合而启动绕过C1的MBL途径。

       上述三条途径产生的C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应，进而发挥其吞噬、裂解细胞、介导炎症反应、调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学效应。

       除了发挥积极保护作用，研究发现补体系统一旦失衡或过度激活便会导致多种疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，自身免疫系统疾病、肿瘤、肾 脏疾病、慢性溶血性疾病和神经退行性疾病等。

       同月两款C5靶向药获批

       鉴于补体系统对多种疾病的产生具有重大影响，补体系统逐渐成为新药研发布局的热门方向。而补体蛋白C5处于级联反应末端，靶向其可以调控所有3种不同通路激活的补体信号，因此C5成为补体药物研发的热门靶点。

       依库珠单抗（Eculizumab）

       2007年全球首 款C5靶向补体药物依库珠单抗（Eculizumab，商品名Soliris）获FDA批准，用于治疗突发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。随后其又被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、全身型重症肌无力（gMG）。该药是一种单克隆抗体，通过与补体蛋白C5结合，抑制末端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的产生发挥作用。

       雷夫利珠单抗（Ravulizumab）

       2018年全球第二款C5靶向药雷夫利珠单抗（Ravulizumab，商品名Ultomiris）获FDA批准，用于治疗PNH，随后该药又被批准用于治疗aHUS、NMOSD和gMG。雷夫利珠单抗是依库珠单抗的长效版本，拥有更长的半衰期，给药频率更低，而其长效作用机制是因为其采用再循环抗体技术。雷夫利珠单抗结合补体C5内吞进入细胞后，在酸性条件下与新生儿FcRn受体结合，FcRn能保护抗体，不被溶酶体降解，完整的抗体再次离开内皮细胞，循环使用。

       今年8月，全球第三款、第四款C5靶向药Avacincaptad pegol玻璃体内注射液（商品名：Izervay）、Pozelimab（商品名Veopoz）先后获FDA批准。

       Avacincaptad pegol

       Avacincaptad pegol是一种新型补体蛋白C5抑制剂，它一款与支化聚乙二醇（PEG）分子共价结合的RNA适配体，能与补体蛋白C5结合并对其产生抑制作用。8月初，该药被FDA批准用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）

       Pozelimab

       Pozelimab是一种全人源IgG4单克隆抗体，对野生型和变异型人类补体蛋白C5具有高度结合亲和力，8月中旬被FDA批准用于治疗成人和1岁以上的CD55缺陷型蛋白丢失性肠病（CHAPLE）。CHAPLE是一种极度罕见的遗传性免疫疾病，由CD55基因突变导致补体系统过度激活引起。CD55是一种调节人体补体系统的蛋白质，如果没有适当的CD55调控，补体系统可能会攻击正常细胞，造成上消化道的血管和淋巴管的损害，并导致蛋白质和血细胞的损失。

       多款C5靶向药即将出线

       此外，目前全球还有多款在研C5靶向药已进入临床试验阶段，详见下表。研发进度上，罗氏的Crovalimab和优时比/Ra Pharmaceuticals的Zilucoplan均已申报上市。

       Crovalimab

       Crovalimab是新一代C5循环抗体，可以更高效地清除体内的C5，同时具有更长的半衰期、更便利的给药方式。2022年8月，该药治疗PNH的上市申请在国内获CDE受理，且该适应症上市申请被CDE纳入优先审评。

       Zilucoplan

       Zilucoplan是一款经皮下给药的新型大环肽类C5抑制剂，被开发用于治疗gMG以及其他基于补体介导的罕见疾病。2022年11月，该药治疗gMG的上市申请在欧美进入审查。

       整体来看，C5靶向药已进入收获期，今年已经有两款药物获批上市，而且Nomacopan、Cemdisiran等3款药物也已经入3期临床。

       药物类型上，C5靶向药药物类型愈发多样，大部分为单抗。

       Nomacopan

       Nomacopan是一种重组小蛋白，高度可溶且稳定，作用于补体成分C5，能防止C5a的释放和C5b-9（又名膜攻击复合物）的形成，同时也能特异性地抑制白三烯B4（LTB4）。

       Cemdisiran

       Cemdisiran是一款C5靶向RNAi治疗药物，与 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体结合，可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予Cemdisiran后，GalNAc 配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 特异性结合并被其吸收。在细胞内，siRNA与C5 mRNA结合从而抑制C5的翻译和表达。

       Gefurulimab

       Gefurulimab是Alexion Pharmaceuticals开发的第三代C5抑制剂，是一种迷你双抗（25kD），只包含了靶向C5的抗体重链可变区（VH）和与白蛋白（Albumin）特异性结合的抗体片段。较小的分子量可以带来更好的渗透性，并且与白蛋白的结合能够延长其半衰期。ALXN1720有望成为一款可居家用药的每周1次的皮下注射疗法。

       KP104

       KP104是一种全球首 创的补体双靶点生物制剂，旨在同时选择性抑制补体旁路和终端途径，通过调节对疾病发展至关重要的补体活化级联中的两个单独的限速步骤，为抑制补体提供一种强有力且可能更加有选择性的精准治疗方法。

       LP-005

       LP-005是天辰生物基于自主研发的iCibitorTM技术平台开发的第一款补体双功能抗体，拟用于多种补体相关罕见病和常见病的治疗。不同于全球范围内多款在研的补体药物，LP-005能够同时作用于补体系统两个关键靶点，在某些疾病上有潜力获得比单靶点阻断更好的治疗效果，另一方面LP-005对补体不止一条通路具有阻断效果，也令其具有对更多适应症的拓展潜力。今年6月，该药在国内获批临床，用于治疗成人PNH。

       适应症上，除了已获批的适应症，在研补体蛋白C5靶向药还被开发用于治疗COVID-19感染、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮等。

       C5靶向药引发医药领域重磅收购

       值得一提的是，围绕补体蛋白C5靶向药全球药企达成了数项合作/交易。2019年1月，药明生物与北海康成宣布双方进一步扩大罕见病领域战略合作关系，药明生物将赋能北海康成发现、开发和商业化四个新的针对罕见遗传慢性疾病的候选药物。今年6月，北海康成宣布合作药物Omoprubart注射液在中国进行的1b期PNH临床试验取得积极初步结果。

       2019年4月，再生元和行业领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals宣布达成一项合作协议，共同发现、开发和商业化RNAi疗法，治疗眼科疾病和中枢神经系统，以及肝 脏中表达的几种靶标。目前，双方合作开发的C5靶向RNAi疗法Cemdisiran已进入3期临床。

       Alexion Pharmaceuticals是补体药物领域的领军企业，2020年12月，阿斯利康宣布斥资390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals，将后者多款补体药物收入麾下。

       2022年7月，Iveric Bio与DelSiTech签订一项全球许可协议。据协议，Iveric可使用 DelSiTech 的缓释技术开发Zimura（即Izervay）的新配方，同时Iveric Bio将向DelSiTech 支付1250000 欧元的预付款。今年5月，安斯泰来宣布斥资59亿美金收购Iveric Bio公司，将Izervay纳入囊中。

       总结

       补体蛋白C5是非常成功的一个补体药物靶点，首 款药物Soliris 2020年销售额高达40.64亿美元，2022年销售额为37.62亿美元。第二款药物Ultomiris 2022年销售额高达19.65亿美元，今年上半年其销售额达13.64亿美元，看来今年稳妥进入20亿美元行列。已出线药物的成功将给后继者以信心，进一步加速该赛道的竞争。总体来看，补体蛋白C5赛道已进入收获期，近几年预计将陆续有新药获批。