突如其来的疫情爆发，被市场看好的mRNA疫苗产品使得核酸药物也成为了备受国内外资本关注的市场宠儿。其中以RNA为基础的药物有RNA干扰疗法（RNA interference，RNAi）、反义寡核苷酸（ASO）、小激活RNA疗法（saRNA）以及适配体（Aptamer）。

       这两年来除了竞争激烈的mRNA赛道外，还有多家药企斥重金入局RNAi疗法，其中不乏跨国制药巨擘。就在一个月前，诺华斥资10亿美元收购了siRNA疗法公司DTx Pharma，这是一家专注于利用专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法。根据协议条款，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项。

       图片来源：DTx Pharma官网

       同一天，诺和诺德向布局AI+RNAi疗法的Eleven Therapeutics递出合作的橄榄枝。7月24日，罗氏28亿美元出手拿下Alnylam的高血压RNAi治疗药物zilebesiran。

       头部企业的活跃交易，证明RNAi领域的巨大潜力。那么，各大头部药企在RNAi赛道的布局如何？RNAi领域的开发又经历了哪些历程？

       RNAi的繁华与泡沫

       1998年，斯坦福大学的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello教授发现了RNAi机制。所谓RNAi，即RNA分子通过翻译或转录抑制，参与双链RNA对基因表达的序列特异性抑制的生物学过程，通过使目标mRNA“失效”，阻止基因翻译，从而将对应基因“沉默”以达到基因调控的目的。

RNAi作用机理

来源：Alnylam官网

       2003年，RNAi被《Fortune》誉为价值万亿美金的生物技术突破。2006年，Andrew Fire和Craig Mello因发现RNAi获得诺贝尔生理与医学奖。RNAi研究迎来第一轮高光时刻。

       各大药企纷纷重金布局，其中以默沙东和罗氏为代表，默沙东以11.5亿美元买下Sirna公司，罗氏则与Alnylam达成10亿美金合作。

       一时间RNAi研发风靡全球。然而由于当时技术条件有限，基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因，RNAi疗法在临床中治疗效果不及预期，并且会造成严重副作用。这导致了罗氏、默沙东、辉瑞等相继退出该领域，曾经红极一时的RNAi技术逐渐冷清。

       在RNAi泡沫破裂之时，仍有一些公司坚持了下来。其中，如今的RNAi龙头Alnylam就是敢于逆向布局的公司之一。当时，Alnylam以较低的折价从默沙东手中买下了Sirna公司。在Alnylam的坚持下，2018年，全球迎来了第一款RNAi药物Patisiran（Onpattro）上市，这是一款用于治疗hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性）的RNAi新药。从此之后，RNAi领域再次受到业界关注。截止目前，全球已上市5款RNAi疗法，均由Alnylam开发或参与开发。

       获FDA批准上市的RNAi药物

来源：公开资料、FDA官网

       从巨擘布局看行业崛起

       诺华

       作为较早布局RNAi赛道的MNC之一，诺华早在2005年就与Alnylam达成合作。其靶向PCSK9的siRNA药物Leqvio（Inclisiran）是一款心血管创新药，也是全球首 个能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，其通过抑制PCSK9合成从而降低LDL-C。LDL-C升高是加速冠状动脉硬化、增加冠心病发病率的重要因素之一，因此降低LDL-C能有效避免心血管疾病的发生、或者延缓相关疾病的进展。

       Leqvio于2021年获FDA批准上市，2022年销售额为1.12亿美元；2023H1，Leqvio实现了1.42亿美元的销售收入，同比增长294%。今年7月份，Leqvio的适应症得到拓展，适用人群从动脉粥样硬化性心血管疾病患者和杂合子型家族性高胆固醇血症患者扩大至原发性高胆固醇血症患者。Evaluate Pharma预计其销售峰值将达30亿美元。

       今年7月份，诺华宣布以10亿美元收购了DTx Pharma，并认为其专有技术——FALCON平台可以帮助解决小核酸精准递送CNS的问题。DTx旗下针对CNS疾病的临床前项目，都将很快成为诺华布局小核酸赛道的重要砝码。

       DTx Pharma在研管线

       图片来源：DTx官网

       此外，2022年1月，诺华再次与Alnylam达成合作，利用后者专有的RNAi技术，针对诺华确定的一个靶标，开发一种旨在恢复终末期肝病（ESLD）患者功能性肝细胞再生的创新疗法，为肝衰竭患者提供肝 脏移植的替代方法。

       事实上，诺华已经把以RNAi为代表的xRNA平台建设拔高到战略层面，顶层战略指引诺华持续加码RNAi赛道，不仅促使技术平台越来越完善，管线布局也绽放出多元风采。

       礼来

       2018年，礼来与Dicerna公司（已被诺和诺德以约33亿美元收购）达成协议，利用其专有的RNAi技术平台开发药物，重点布局心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域，合作目标超过10个靶标。

       2020年11月，第一款合作的RNAi疗法LY3561774获FDA批准临床，治疗混合型高脂血症，目前处于II期临床阶段。2021年5月，第二款合作的RNAi疗法LY3819469获FDA批准临床，其通过降解LPA基因转录的mRNA，发挥降低Lp(a)水平的作用，从而达到治疗疾病的目的。

       诺和诺德

       2021年，诺和诺德收购了Dicerna Pharmaceuticals，获得了先进的肝 脏靶向GalXC和肝外靶向GalXC-Plus技术。GalXC RNAi技术平台旨在推动下一代RNAi疗法的开发，用以沉默肝 脏和其它组织中的致病基因。GalXC疗法需经过Dicer酶处理，这是RNAi在人细胞内的天然起点。Dicerna的研发人员使用GalXC将N-乙酰半乳糖胺糖直接连接到只能被Dicer酶切割的小干扰RNA（DsiRNA）分子上，它们能在灵活有效地偶联靶向配体的同时，稳定RNAi双链体。这种化学修饰能够将RNAi疗法通过皮下注射的方式递送至肝 脏中，然后与靶细胞上的受体特异性结合，促进细胞对RNAi疗法的吸收。

       Dicerna的加入，使诺和诺德在研管线增添了许多潜在首 创RNAi新药。其中， Nedosiran进展最快，它是利用GalXC开发的一款RNAi药物，通过与mRNA结合抑制肝乳酸脱氢酶（LDH）的表达，被开发用于治疗原发性高草酸尿症（PH）。目前，已递交上市申请。

       诺和诺德近期还与Eleven Therapeutics合作，旨在利用Eleven的平台DELiveri来寻找能够递送核酸治疗药物以治疗未公开的心血管代谢疾病的潜在分子。

       除以上制药巨头外，罗氏、武田、赛诺菲、GSK均在RNAi领域有所布局。国内目前暂无RNAi药物上市，大多处于临床和临床前研究阶段，代表企业有苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、舶望制药等。

       RNAi的作用机制使其具有攻击任何靶标的能力，包括常规抗体和小分子药物不能触及的致病基因。RNAi疗法也能减少给药频率、延长作用时间，提高患者用药的便捷性等。基于这些优势，RNAi疗法已成为创新药研发领域的重要方向之一。从目前趋势来看，RNAi是一个潜力无限的领域。而想要获得更大的发展空间，布局企业必然要走到更广阔的市场中，比如肿瘤治疗、常见病治疗。总之，RNAi的故事才刚刚开始，当下正处于爆发前的蓄力阶段。

       参考来源

       1.《诺华削减10%研发管线：不乏备受关注明星项目》BIOTECH，2023-04-26.

       2.Dicerna Announces FDA Acceptance of Lilly’s Investigational New Drug (IND) Application for LY3819469. Retrieved May 27, 2021.From https://www.biospace.com/article/releases/dicerna-announces-fda-acceptance-of-lilly-s-investigational-new-drug-ind-application-for-ly3819469/.

       3.Dicerna and Novo Nordisk Enter Agreement to Discover and Develop RNAi Therapies for Liver-Related Cardio-Metabolic Diseases, Retrieved November 18, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191118005269/en.

       4.https://www.biospace.com/article/novo-nordisk-snaps-up-partner-dicerna-pharmaceuticals-for-3-3-billion/.