https://www.cphi.cn 2023-09-18 10:21 来源：智药公会 作者：老薛
美国当地时间9月11日，FDA发布了诺华一款用于治疗免疫排斥的药物召回通告。
图源 FDA
根据通告，诺华的环孢素口服溶液因形成结晶，而导致用药剂量可能出现问题。作为免疫抑制药物，在低浓度下如果无法起效，那可能会导致供体器官与受体人的排斥，最终使得手术失败。当年没有环孢素药物之前，做器官移植的医生在调查有患者死亡时发现，缝合线无法正常融入组织。新旧气管之间连接区域在术后一两天就变得脆弱，这可能是使用类固醇药物来实现免疫抑制的结果，而在使用环孢素后，则大幅度提高了成功率。
当初产环孢素的微生物，在1962年被山德士公司构想预期是用于抗菌，结果发现效果很差。但可以免疫抑制后，主动筛选用于抑制淋巴细胞生长的能力。要知道淋巴细胞是导致各种器官免疫排斥反应的主要细胞，搞定了淋巴细胞，就预示着器官移植大布走。当然并不是所有器官移植都适合使用环孢素，目前适用于预防肾 脏、肝 脏、心脏同种异体抑制的器官排斥。看到这，可能还看不出其他危害来，但我们可以这样想一下，一个药物浓度能一直压制淋巴细胞，也就必须保证长期用药。所以这个环孢素属于长期用药，终生用药不能停。
一个长期使用的药品，必须考虑毒 性，慢性中毒。而环孢素也确实有增加癌症发病的概率，还可能损伤肾 脏。所以诺华也担心，结晶后，剂量过高且长期使用出现毒 性。所以尽管市场使用层面未发现反馈，但公司留样观察到问题，还是第一时间发起召回。
图源 FDA
就环孢素口服溶液，国内有7个注册文号，国药集团、杭州中美华东、鲁南厚普和华北制药都有生产，计划召回的药品没有供应到中国。除此之外，还有环孢素注射液、软胶囊等剂型，其中华北制药和杭州中美华东制药、广东态森德制药、浙江瑞邦药业还有环孢素原料药业务。当然，环孢素在应用于滴眼液时，是用于促进干眼症的泪液分泌，不是用于抑制免疫。
图源 药监局
就口服溶液药剂出现结晶析出、沉淀等等，在一些品种里并不是问题，也能经常看到一些口服液标签里提到，有少许沉淀是正常的，喝前振荡晃匀即可。在药典中，环孢素口服溶液性状是“淡黄色或黄色的澄清油状液体”。之所以是油状液体，就是因为环孢素是从土壤真菌中分离出来的脂溶性环形11肽，溶于乙醇等有机溶剂，微溶于水。所以一些工艺里，必须先助溶。而结晶可能意味着原有的溶液基质有变化，考虑到不是市场端反馈结晶问题，所以理论上不会是保存环境温湿度或者运输条件导致，没法向外推导，只能是先考虑工艺、原辅料、生产环境、溶液酸碱度、内包材等因素。
如果是注射剂出现结晶，那可能会很容易引发市场反馈和外界关注，比如曾有阿昔洛韦注射液出现结晶而召回，这些结晶有可能导致静脉炎症或者血栓形成，还增加中风和心脏病发作概率，对肝 脏和肾 脏也有损害。而眼下的口服溶液出现结晶，考虑到长期用药，及药品本身的毒 性，还有用药人群的独特，尽管是口服溶液，其危害性依然不可小觑。
目前不清楚这些结晶有无复溶的可能，也不清楚复溶是否会导致出现其他性能上的差异。而对于生产企业而言，先冻结发货，及时召回，找出问题出在哪，则是当务之急。
版权所有，未经允许，不得转载。
投稿合作联系方式： Kelly.Xiao@imsinoexpo.com 021-33392297
地址：上海市徐汇区虹桥路355号城开国际大厦7-8楼 200030
