随着2023年上半年MNC陆续发布1H财报, 有数据盘点了全球销售额 TOP20的药品，K药取得桂冠，有望突破修美乐的峰值销售，成为全球新一代药王。在这个清单中，表现最亮眼的也是多年频频刷屏的明星药还包括，降糖和减重适应症的诺和诺德的司美格鲁肽，靶向IL4R的治疗特应性皮炎和结节性痒疹的赛诺菲的度普利尤单抗，治疗银屑病的强生的乌司奴单抗，还有一款来自强生制药的治疗浆细胞疾病的靶向CD38的达雷妥尤单抗持续保持高速增长，进入Top 10清单。

        01 CD38的前世今生

        CD38（Cluster of Differentiation 38）于1980年被E.L.Reinherz和S.F. Schlossman等人发现, 最初用作胸腺细胞和活化T细胞研究的标记。自此之后近40年后，CD38靶向抗体正在改变包括多发性骨髓瘤 (MM)在内的多种浆细胞疾病的治疗，因为它们作为单一药物和联合药物具有显著的活性，并且它们的毒 性特征易于控制。目前全球上市的靶向CD38的产品有赛诺菲的伊莎妥昔单抗（Isatuximab）和牢牢占据鳌头的强生旗下达雷妥尤单抗（Daratumumab）。

        达雷妥尤单抗（商品名兆珂^®) 于2015年在美国上市，2019年在中国上市，一路高歌猛进，斩获从末线单药到一线治疗的全部适应症。从销量表现看，达雷妥尤单抗（兆珂^®）2019年全球销售额为29.98亿美元；2022年全球销售额高达79.77亿美元，同比2021年增长了32.4%。如此迅猛的增长速度在血液肿瘤领域的治疗药物中并不常见，这表现出达雷妥尤单抗在治疗浆细胞疾病中的重要作用和其巨大的临床需求。而作为达雷妥尤单抗家族另一位重要成员——兆珂速^®，不仅有着相同的疗效和机制，而且具有更便捷的给药方式的优势，有望提高患者的依从性，提高患者的生存质量。因此，兆珂速^®有望逐渐取代并进一步提升兆珂^®的应用。全球数据显示，截至2022年7月，美国和欧盟分别有85%和80%的达雷妥尤单抗处方已从开具兆珂^®转而开具兆珂速^®。不难预测，到2024年，兆珂速^®将在全球范围内取代兆珂^®的应用，预计年销售额将达到100亿美元，晋升百亿俱乐部，^1,10达雷妥尤单抗已经成为浆细胞治疗的最普遍使用的药物之一。

        达雷妥尤单抗在中国的历程始于2019年9月，2022年RRMM适应症进入国家医保目录，收到临床普遍认可并快速放量。今年5月，兆珂家族的另一款产品兆珂速^®[达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）]获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于多发性骨髓瘤（MM）的6个适应症，加上之前获批的原发性轻链型淀粉样变性，兆珂速^®获批了两大治疗领域在内的共7个适应症，3-5分钟皮下给药将大幅缩短MM和AL患者的治疗时间，中国的浆细胞疾病的治疗即将实现和国际接轨，进一步提升患者的生存质量。

        02 新药更迭推动浆细胞治疗“时代变迁”

        一直以来，MM始终是无法实现治愈的血液肿瘤顽疾，因此临床治疗旨在尽可能延长患者生存期、改善患者生活质量。²上世纪60年代至90年代末期，对于MM的治疗主要是以细胞毒 性药物联合皮质激素进行联合化疗。在“化疗时代”下，“烷化剂马法兰+强的松（MP）”方案向“长春新碱+阿霉素+地塞米松方案（VAD）”的更迭演变一定程度提升了MM治疗效果，但5年总生存率仍不到30%，且全身化疗药物的细胞毒 性反应是临床管理中非常棘手的难题。^3,4

        从上世纪末至2015年，以第一代免疫调节药物（IMiD）沙利度胺和第一代蛋白酶体抑制剂（PI）硼替佐米（万珂^®）的出现为代表，在疗效与安全性上突破了以往传统化疗的局限，并推动MM治疗从“化疗时代”快速跨越到“靶向时代”。

        然而遗憾的是，随着靶向治疗广泛应用，临床中所暴露出的“耐药问题”成为了靶向治疗面临的新挑战。虽然新一代PI和IMiDs药物卡非佐米、伊沙佐米、来那度胺和泊马度胺相继问世，一定程度上改善了耐药问题。但针对R/R MM的治疗疗效仍不够理想，患者预期生存仍较差，MM的治疗再次陷入两难境地。^3,4

        基于MM的治疗所存在的困境，Genmab作为一个致力于单克隆抗体研发的创新公司，寻求更优治疗的突破，并最终发现了免疫靶向治疗药物研发的新线索，成功开发了CD38单抗（达雷妥尤单抗）。杨森公司敏锐地发现了其价值，迅速开展临床研究以推进其商业化进程，自此拉开了达雷妥尤单抗时代的篇章。2015年，基于临床试验的积极结果⁵，FDA批准兆珂^®用于R/R MM治疗并成功上市；仅仅三年后，2018年，兆珂^®获FDA批准用于不适合自体干细胞移植的MM患者一线治疗，国内外权威指南^7,8的一致推荐奠定了兆珂^®为基础的联用方案作为MM全线治疗的基石，进一步夯实了其在MM治疗中的领先地位。自此，兆珂^®开启了MM免疫靶向治疗新时代。

        杨森公司没有停下探索的脚步，在疗效和安全性的一致的前提下，为了进一步提升患者的治疗体验和生活质量，皮下给药机制的兆珂速^®也应运而生，兆珂速^®的问世让原本只能静脉注射的药物实现皮下注射给药，仅需3-5分钟的给药方式^6,9极大地优化了MM患者临床治疗效率，也推进了MM治疗迭代至分秒时代。

        03 “万亿兆”研发管线，持续引领浆细胞领域不断向前探索

        开发兆珂^®和兆珂速^®的杨森公司，是血液肿瘤领域著名的“破局者”。无论是2003年打破多发性骨髓瘤化疗困局的硼替佐米、还是2013年11月获FDA批准治疗套细胞淋巴瘤，随后又相继获批治疗多种淋巴瘤的伊布替尼、还是承担多发性骨髓瘤“破局者”任务的达雷妥尤单抗，其实均为杨森公司独立或与其他公司共同研发的药物。这些药物在血液肿瘤领域有着重要的地位，一次次地改写了指南，并挽救了成千上万患者的生命。有意思的是，这三种药物在中国的商品名分别为“万珂^®”、“亿珂^®”和“兆珂^®”，杨森的血液肿瘤领域研发管线也被亲切地称为“万亿兆”。

        “万亿兆”是杨森公司深耕血液肿瘤领域的证明，但绝非其在血液肿瘤领域的终点。治疗MM三重难治耐药的双特异性BCMA×CD3抗体Teclistamab于去年10月25日获得FDA批准，针对全新靶点GPRC5D的“first-in-class”双特异性抗体Talquetamab于今年8月获FDA获批上市。这些药物的出现，有望突破目前的治疗困境，进一步延长患者的生存。

        2023年9月兆珂^®在华上市4周年，在过去的4年里，兆珂^®凭借其卓越的创新机制，以及出色的疗效和安全性，在中国市场获得了令人瞩目的成绩。不仅斩获了MM全线治疗适应症，更是给无数的MM患者及家庭带去了生的希望。相信随着兆珂速^®登陆中国，Teclistamab和Talquetamab两个双抗即将相继在中国上市，未来杨森血液肿瘤管线会给更多的血液肿瘤患者带来生的希望和治愈的可能。

        参考文献：

        [1].证券日报、智通财经网等相关报道。

        [2].de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8. doi:10.4049/jimmunol.1003032

        [3].Pinto V, et al. Multiple Myeloma: Available Therapies and Causes of Drug Resistance. Cancers (Basel). 2020 Feb 10;12(2):407.

        [4].Dima D, et al. Multiple Myeloma Therapy: Emerging Trends and Challenges. Cancers (Basel). 2022 Aug 23;14(17):4082.

        [5].Lokhorst, HM, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 1207–1219.

        [6].FDA grants accelerated approval to Darzalex Faspro for newly diagnosed light chain amyloidosis. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-darzalex-faspro-newly-diagnosed-light-chain-amyloidosis

        [7].NCCN Guidelines for Multiple Myeloma V.1.2023.

        [8].2022 CSCO 恶性血液病诊疗指南

        [9].达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）说明书，2021年9月30日。

        [10].强生公司2022年财报