生物制药领域目前可能没有比GLP-1多肽更给人一日千里的感受了。除了在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病领域开疆拓土之外，最新的研究表明，它们有可能在阿尔茨海默病为代表的神经退行性疾病领域能够有所作为。丹麦的神经退行性疾病生物技术公司Kariya Pharmaceuticals的最新研究表明，GLP-1多肽具有治疗神经退行性疾病的潜力。

        GLP-1是一种激素多肽，可刺激胰岛素分泌，产生饱腹感，并触发细胞从血液中吸收葡萄糖。诸如司美格鲁肽和利拉鲁肽这样的GLP-1受体激动剂模仿内源性GLP-1多肽的作用，使其成为治疗糖尿病和肥胖症的有效方法。

        除了主要在小肠内分泌（十二指肠、空肠和回肠），GLP-1多肽也在中枢神经系统中产生，主要是在脑干中，它的受体在大脑的多个区域表达，包括纹状体和伏隔核。

PART.01

胰岛素抵抗与

阿尔茨海默病的关联

        葡萄糖是人体能量的重要来源，尽管大脑仅占人体总体中的2-3%，但却消耗了20%的葡萄糖能源。葡萄糖被运输到大脑细胞中，并在线粒体中被氧化以产生能量。大脑是身体消耗葡萄糖最多的器官之一，因为它需要大量的能量来维持神经信号传递、思维、记忆和其他认知功能。因此，控制大脑葡萄糖代谢，与神经退行性疾病之间存在关联。随着人体的衰老，胰岛素抵抗会增加。

        胰岛素抵抗是一种生理学和病理学上的状态，导致细胞对胰岛素的反应减弱，需要更多的胰岛素才能维持正常的血糖水平。当人体发生胰岛素抵抗时，可能会导致高血糖、高胰岛素水平、代谢综合征（高血压、肥胖、高胰岛素血症、高血脂等）、脂肪积聚、肌肉和肝 脏问题。总而言之，胰岛素抵抗导致细胞无法在激素的指引下正常吸收葡萄糖。当血糖水平不佳时，高度活跃的神经元无法获取所需的能量。在这种“饥饿”的状态下，神经元细胞就有可能出现功能障碍并最终死亡。最活跃的神经元，即那些能量需求最高的神经元，通常位于学习和记忆区域，它们的受损将导致神经退行性病变。

        神经退行性疾病是一组影响神经系统的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症等。这些疾病通常表现为神经细胞的损失和功能障碍，最终导致大脑和神经系统功能受损。就阿尔茨海默病与葡萄糖水平不足之间的关联而言，阿尔茨海默病是一种与大脑中异常蛋白质沉积和神经细胞损失有关的神经退行性疾病。脑部的葡萄糖代谢异常是阿尔茨海默病的早期标志之一，可以通过脑部PET扫描检测到。阿尔茨海默病患者的大脑葡萄糖代谢通常较正常人群减慢。这种减慢的代谢会影响大脑的正常功能，包括记忆和认知。

        一些研究表明，高胰岛素水平与阿尔茨海默病的发病风险增加有关。高胰岛素水平可能反映了胰 腺为了克服胰岛素抵抗，而产生更多胰岛素。高胰岛素水平可能对大脑葡萄糖代谢产生不利影响。葡萄糖代谢异常与认知功能下降和阿尔茨海默病风险增加相关。这些异常可能加速脑部病理性变化，如异常蛋白质沉积和神经细胞损失。由于与胰岛素分泌的直接相关性，因此，阿尔茨海默病有时也被冠以“3型糖尿病”的称号。

        总的来说，阿尔茨海默病与脑部葡萄糖获取不足相关，这可能是疾病进展的一部分。脑部葡萄糖代谢减慢，可能导致神经细胞功能障碍、异常蛋白质沉积和代谢紊乱，从而加速阿尔茨海默病的发展。

PART.02

GLP-1多肽与

阿尔茨海默病的关联

        2022年《内分泌学前沿》上发表的一篇文章显示，GLP-1多肽有治疗阿尔茨海默病的潜力。

        这篇文献表明，GLP-1受体激动剂显示出减少神经炎症和氧化应激（公认的阿尔茨海默病的诱因），并在阿尔茨海默病动物模型中提供神经营养作用，但需要进一步的临床试验来验证。

        2023年阿尔茨海默病、帕金森病及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上，展示了一项结果（ELAD II期研究），这项研究评估了利拉鲁肽治疗轻度至中度阿尔茨海默病的效果。研究结果显示，在阿尔茨海默病疾病进程中大脑会随着时间的推移而萎缩，细胞也会死亡。研究的生物标志物分析表明，这种大脑萎缩的过程因为利拉鲁肽的使用而大大缓解了。与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者大脑的磁共振体积和认知能力下降较慢。这项研究明确证明了GLP-1多肽可以减缓阿尔茨海默病的进展。

        2021年，诺和诺德启动了两项III期试验EVOKE和EVOKE Plus，在大约3700名早期阿尔茨海默病患者中，研究司美格鲁肽的疗效。EVOKE试验预计将于2025年9月完成。

        利拉鲁肽和司美格鲁肽这些GLP-1多肽，最初的设计都是针对2型糖尿病而非神经退行性疾病，因为这些大分子药物很难通过血脑屏障而抵达大脑。然而，利拉鲁肽在临床试验中，却显示出了对阿尔茨海默病的缓解效果，具体的机理还有待于研究者进一步地探究。在人们的认知中，阿尔茨海默病是由淀粉样蛋白在大脑中的沉积直接导致的，它与胰岛素之间存在的关联，需要研究者花费很多时间去深度探索。

        研究者认为，只要GLP-1多肽的疗效在临床上继续得到证实，这些多肽药物就比抗淀粉样蛋白抗体具有优势。因为它们具有高度安全性、易于使用，而且不需要像抗体那样进行静脉注射。

        在阿尔茨海默病的机制上，GLP-1多肽与抗淀粉样蛋白药物之间的关系，也并不是“非此即彼”的不可融合。两者之间的联合使用（GLP-1与卫材和百健最近批准的 Leqembi，或者礼来的donanemab）可能产生出非常好的候选药物，两者之间的机制并不重叠，也不相互抵牾。

        在验证性试验中，Leqembi可以将轻度至中度阿尔茨海默病的临床衰退减少27%，而 donanemab可以将早期症状性阿尔茨海默病的临床衰退减少高达36%。

        GLP-1多肽的加入，是否会将阿尔茨海默病进一步逼向墙角，学术界与产业界都在拭目以待。

        参考资料：

        1. Grover, N. Focus: After weight loss, Alzheimer's may be next frontier for drugs like Ozempic. Reuters. 08. 05. 2023.

        2. Li, Q.-X. et al. GLP-1 and Underlying Beneficial Actions in Alzheimer’s Disease, Hypertension, and NASH. Front. Endocrinol. 2021. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.721198

        3. Nørgaard, C. H. et al. Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers. Alzheimer’sDement.2022;8:e12268.

        4. McKenzie, H. Coveted GLP-1 Drugs Show Early Promise in Alzheimer’s Disease. Biospace. 05. 09. 2023