相较CAR-T疗法，TCR-T疗法起步较晚、且进展缓慢。

       据统计，直至2022年TCR疗法才迎来首 款药物Kimmtrak，用于治疗HLA-A*02:01阳性、不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

       不过由于TCR-T疗法治疗实体瘤的相对优势，全球制药企业正发起对该疗法的“猛攻”，目前已有超10款TCR疗法进入临床试验阶段。

       下面笔者将详细介绍以TCR-T疗法为代表的TCR疗法进展。

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仅上市1款药物，

TCR疗法发展历程

        TCR基因疗法最早起源于1986年，巴塞尔免疫研究所Michael Steinmetz博士首次将一个T细胞的TCR基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性。

       之后美国国家癌症研究所(NCI)的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士研究小组证明通过分离特定的TCR，可以赋予T细胞新的抗原特异性。

      2004年，Steven Rosenberg博士团队启动首 个TCR基因疗法临床试验。结果显示：接受治疗的15名黑色素瘤患者中有2位的肿瘤达到完全缓解。这些患者自身的T细胞在体外得到扩增，而且细胞中表达了对MART-1抗原具有特异性的TCRs。

      随着TCRs克隆技术以及将其整合到病毒载体中使它们在T细胞中有效表达技术的日渐完善，TCR布局企业陆续出现，新启动的TCR-T临床试验数量也明显增多，据悉2017-2019年启动有51项新的TCR-T试验。

     然而，TCR疗法在后续开发过程中因安全性等问题遭受过严重挫折，直至2022年才迎来首 款药物Kimmtrak（Tebentafusp）。

    该药是一种TCR-scFv双特异性融合蛋白，其TCR部分经过改造提高了靶向gp100的亲和力，scFv部分靶向CD3募集T细胞。2022年1月，该药被FDA批准用于治疗HLA-A*02:01阳性、不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

    Kimmtrak价格高昂，据悉其在美国的定价为40万美元一年，不过其市场表现不错，2022年销售额约为1.4亿美元，折合人民币9.6亿元。

02

多款TCR疗法，

进入临床试验阶段

        除了Kimmtrak，全球还有多款TCR疗法进入临床试验，在研TCR疗法主要包括两大类，即TCR-T疗法和TCR双抗，如下表。

资料来源：药智数据

        Afami-cel是一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T疗法，其进展较快，去年12月开始向FDA滚动递交治疗晚期滑膜肉瘤的上市申请。

        Immunocore是TCR疗法领域的引领者，其核心技术平台ImmTAX是基于TCR改造的一个双特异性平台，它一端是一个TCR靶向结构域，另一端是抗CD3e单链可变区片段scFv结构域。该平台通过改变可变区片段驱动特定的免疫反应从而具备治疗多种疾病的潜力。

       IMC-C103C是一款MAGE-A4靶向TCR疗法，已公布的其治疗卵巢癌的1期临床试验扩展数据显示：在17例可评估的MAGE-A4阳性患者中，1例患者获得持久的PR，持续时间为12.7个月，6例患者为SD，其中1例在数据截止后转变为未确认的PR。而且，在超过一半（12/22）的ctDNA可评估的患者中观察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。

      MDG1015是针对NY-ESO-1的第三代TCR-T疗法，包含高亲和力NY-ESO-1 TCR，以及结合专有的PD1-41BB共刺激开关受体，可增强TCR-T在肿瘤微环境中的活性和持久性。与裸TCR相比，MDG1015作为T细胞活化的替代参数的干扰素γ释放更高，对NY-ESO-1和PD-L1阳性癌细胞具有出色的识别能力。

      我国药企也积极布局TCR疗法领域，如香雪制药、星汉德生物等。

      其中，香雪制药的TAEST16001是一款靶向NY-ESO-1的亲和力增强的TCR-T疗法，已公布的其治疗晚期软组织肉瘤的1期临床试验结果显示：所有接受规定细胞剂量的TAEST16001的12例患者均符合疗效分析的条件，其中9例(75%)患者显示肿瘤消退，6例(50%)患者在第一次放射学评估后肿瘤负荷持续下降。

     星汉德生物的SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。2023年6月，已公布的临床数据显示：SCG101具有显著的抗肿瘤和抗病毒活性，一名患有HBV相关肝细胞癌（HCC）患者接受单剂SCG101输注后，第28天肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，达到部分缓解（PR），并在第4个月进一步缩小74.5%。而且数据截止时，肿瘤已保持超过6.9个月没有进展。

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小结

        相较目前大火的CAR-T疗法，TCR疗法进展可谓十分缓慢，但TCR疗法在实体瘤领域的治疗潜力不可小觑，国内外多家药企看好该领域。

       不过，TCR疗法的开发还面临不小的挑战，如选择新的安全靶点等。期待企业的努力可以早日见到回报，更多的TCR疗法获批上市，造福CAR-T疗法无法惠及的实体瘤患者。