目前，在纳米递药系统研究中，存在着诸如生物相容性差、血液循环寿命短、主动靶向性不足、生物膜屏障透过率不高等问题。尤其在血液循环中，会吸附大量非特异性蛋白质和生物分子在其表面形成蛋白质干扰层，极大地影响了纳米载体按照设计预期到达病灶部位并发挥应有的疗效。因此，基于机体循环系统中各种细胞仿生的新型递药系统应运而生，逐渐成为近年来生命科学领域的研究热点。其中，血小板及其膜仿生递药系统(platelet and platelet membrane biomimetic drug delivery system) 引起了研究者们极大的关注。血小板作为生物体内的固有成分，可以逃避免疫系统清除，且和血管内皮损伤修复、免疫应答、动脉粥样硬化形成、神经退行性变、肿瘤生长转移等生理过程密不可分。血小板在参与这些机体反应的过程中，能很好地靶向富集到反应部位。所以，血小板膜仿生递药系统在肿瘤靶向、血管内皮损伤修复以及凝血等领域展现出巨大的应用前景。

       根据载药方式与组装方法，血小板及其膜仿生递药系统可以分为 3 类，即药物共价偶联在血小板膜上的载体，药物直接包载于血小板内的载体和血小板膜包覆的纳米载体。

       ①药物共价偶联在血小板膜上的载体，是以天然血小板为媒介，通过化学共价结合或生物工程手段将药物偶联或表达于血小板膜上的递送载体。其利用血小板在肿瘤组织、循环肿瘤细胞(CTC)、损伤血管等部位的靶向结合能力，将药物递送至病灶，随后血小板激活，释放含药微粒起到治疗作用。

       ②药物直接包载于血小板内的载体，是通过化学法、电穿孔法、胞吞法、低渗法和脂质融合法等手段，将药物包载于天然血小板内的递送载体。利用天然血小板的保护，可以提高药物的稳定性，减少不良反应，增强治疗效果。

       ③血小板膜包覆的纳米载体，是通过静电吸附作用将血小板膜包覆于纳米载体表面，亦可对其膜表面进一步修饰的功能性递送载体。从新鲜血液中提取的血小板，经过分离、纯化、冻融或涨破、离心等过程后，仍能较好地保留血小板膜蛋白，并在包覆于纳米载体表面后发挥其原有的生理特性。该类递药系统为纳米载体提供一层生物伪装外衣，在提高生物相容性和免疫逃逸能力的同时，还可以利用血小板膜上的游离氨基或者羧基进行化学修饰，赋予该载体系统更加丰富的功能。

       血小板膜仿生载体的应用

       1、血小板膜仿生纳米载体在肿瘤靶向治疗中的应用

       血小板膜表达的多种蛋白分子 (如选择素、整合素等)可与肿瘤细胞表面受体结合，因此，血小板膜仿生载体具有肿瘤靶向性，可用于肿瘤靶向治疗。

       首先，血小板膜仿生纳米载体可增强常规化疗药物的疗效。如应用血小板膜包被二氧化硅颗粒靶向递送TRAIL到肿瘤血管杀伤肿瘤细胞。由于保留了血小板膜上与肿瘤细胞靶向相关的膜蛋白和聚糖的完整组成以及参与宿主细胞自我识别的CD47蛋白，在经过乳腺癌细胞处理的免疫缺陷小鼠模型中，血小板膜包被二氧化硅颗粒载TRAIL不仅能够靶向肿瘤组织，而且能够减少吞噬细胞对自身的吞噬作用。将血小板膜包被的载 TRAIL的二氧化硅颗粒植入到肿瘤细胞相关的肺血管微血栓中，可观察到其能显著减少肺转移。在应用具有血小板膜涂层的硼替佐米纳米载体治疗骨髓瘤中，将组织型纤溶酶原激活剂通过生物素-链霉亲和素的亲和力修饰在血小板膜上，并将阿仑膦酸盐作为靶向配体修饰在血小板膜上，用于螯合骨骼微环境中的钙离子， 以增强药物在骨组织中的蓄积并降低脱靶效应。 这种纳米载体同时具有溶栓和靶向定位骨髓瘤的功能，增强了硼替佐米的药物利用率，减少了不良反应和血栓并发症的发生，最终能增强多发性骨髓瘤的治疗效果。

       其次，血小板膜仿生纳米载体可增强光动力疗法和光热疗法的疗效。利用血小板膜包被纳米载体共同运载氧化钨和二甲双胍。其中二甲双胍可通过降低氧耗改善氧化钨光动力疗法的治疗效果，而血小板膜不仅可以保护氧化钨免受氧化，还赋予其免疫逃逸的能力，而且可以通过被动的高渗透长滞留效应和血小板膜对癌细胞的主动黏附，促进纳米粒在肿瘤部位积聚，以诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，增强氧化钨介导的光动力疗法和光热疗法的疗效。

       此外，在放疗增敏及增强抗肿瘤免疫反应方面，血小板膜仿生纳米载体也可发挥作用。将血小板膜包裹在载硫化铋的介孔二氧化硅纳米棒表面，使之具有靶向肿瘤、免疫逃逸和放射增敏的作用，从而实现个性化的放射光热疗法。将柳氮磺吡啶装入磁性纳米颗粒 Fe3O4 中，并用血小板膜进行伪装，得到载药仿生纳米载体，可抑制肿瘤细胞半胱氨酸的摄取，有效地触发肿瘤细胞铁蛋白沉积，从而诱导肿瘤特异性免疫应答，并能显著增强小鼠转移性乳腺癌模型中 PD-1阻断剂的疗效。血小板膜仿生纳米载体还可实现影像介导的诊疗一体化。将血小板膜包裹在 Fe3O4 磁性纳米粒，该纳米粒同时具备血小板免疫逃避和癌症靶向能力， 以及 Fe3O4 磁吸收和光吸收特性，在增强肿瘤磁共振成像同时，可进行光热治疗。

       与其他细胞来源的细胞膜仿生纳米载体相比，血小板膜仿生纳米载体在肿瘤靶向治疗中具有更加广泛的应用和显著的优势，其膜上表达的特异性蛋白不仅能够特异性靶向表达特定受体的肿瘤，还能特异性黏附到肿瘤新生血管区域，起到高效的主动靶向治疗能力和免疫逃逸能力，同时能减轻纳米粒在健康组织及器官中积聚的不良反应，具备高生物安全性的特性。

       2、血小板膜仿生纳米载体在心脑血管疾病中的应用

       大量研究表明，当心脑系统缺血时可引起血管损伤，暴露内皮下基质胶原、纤维连接蛋白和血管性假性血友病因子等成分，招募血小板，从而引起血小板积聚并直接与受损的内皮细胞结合。因此，血小板膜仿生载体在心脑血管疾病中的应用前景广阔。

       在心脑血管疾病的治疗方面，目前的研究多集中于心肌梗死、心肌缺血/再灌注损伤及动脉粥样硬化、脑卒中等缺血性疾病的靶向治疗。如将血小板纳米囊泡通过膜融合方式修饰在心脏干细胞表面，发现血小板膜修饰既不影响干细胞体外活性和功能，也不会导致凝血反应和免疫细胞聚集，同时可增强干细胞与胶原蛋白表面及剥脱主动脉的结合力以及对心肌梗死的靶向性，并且促进干细胞在心脏聚集，从而提高治疗效果。利用心脏基质细胞分泌蛋白组与PLGA 结合制备纳米细胞 (nanocell，NC)，然后将携带前列腺素 E2 的血小板膜包裹于 NC表面，发现包膜后的 NC可显著增强心功能、抑制心脏重塑，增加循环心肌细胞，促进内源性干/祖细胞的激活及血管生成。利用血小板膜包裹PLGA 纳米粒， 靶向递送载雷帕霉素，以治疗ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块，结果显示纳米粒可在动脉粥样硬化斑块中特异性积聚，并通过诱导巨噬细胞自噬显著减少动脉粥样硬化面积，增强硬化斑块的稳定性。靶向纳米粒不仅增强了抗动脉粥样硬化的药物活性，同时减少了游离雷帕霉素引起的血脂异常等不良反应。

       此外，由于血小板在体内具有止血、凝血的作用，参与血栓的形成。因此，血小板膜包裹的仿生纳米粒可以参与凝血相关疾病的调节。利用血小板膜包被的仿生纳米颗粒治疗免疫性血小板减少性紫癜，由于纳米粒保留了血小板表面蛋白的全部补体，因此可与抗血小板抗体特异性结合，阻止病理性抗体的释放，保护了循环中正常的血小板，从而维持正常止血功能。这种仿生纳米粒的生物安全性高，且体内停留时间期长，可作为抗血小板抗体的替代靶点用于疾病的治疗。利用血小板膜修饰二氧化硅、铂制备的纳米马达，搭载尿激酶和肝素，可用于靶向溶栓与抗凝的治疗。研究表明，载药纳米马达可以靶向聚集于血栓部位，并渗透到血栓内部，显著增强溶栓作用。应用血小板膜包裹 PLGA 纳米粒递送蚓激酶到颈动脉血栓部位，证实血小板膜包裹的纳米颗粒对血栓具有高亲和力，且溶栓效果优越并能极大降低出血风险。

       血小板膜仿生纳米载体不仅可用于治疗，还可用于疾病诊断及影像诊疗一体化。将仿生纳米 载体与成像探针结合，可实现靶向增强成像。制备血小板膜包被的MRI纳米造影剂， 体外、体内实验均发现膜包裹的纳米造影剂对动脉粥样斑块具有高亲和力，可以产生足够的对比度以区分实时成像过程中斑块的存在。同时，还能靶向显影粥样硬化形成早期的内膜损伤，因此可以用于疾病的早期预防。

       与其他不同细胞膜来源的仿生纳米粒相比，血小板膜仿生纳米载体的优点是不仅能特异性黏附受损血管，而且还能主动靶向血管内炎症及损伤区域，从而增强药物疗效，减轻游离药物不良反应，减少纳米粒在健康器官组织中的积聚。

       3、血小板膜仿生载体的其他应用

       血小板膜仿生载体不仅在肿瘤和心血管疾病中具有重要的研究意义，在其他疾病中也起到独特的治疗作用，如在生物解毒、细菌感染治疗、基因沉默及类风湿关节炎等方面的治疗应用。有学者合成血小板膜纳米马达，用于吸附和分离血小板靶向生物制剂，实验发现纳米马达具有黏附血小板毒素和病原体的强大亲和力，可选择性地与志贺毒素结合，为生物解毒和靶向治疗传染病提供了新的手段。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染小鼠模型中，通过血小板膜包被的PLGA 纳米粒靶向递送万古霉素，与纯药组和红细胞膜包被纳米粒组相比，血小板膜靶向纳米粒显示出更强的治疗效果。应用血小板膜包裹的金属-有机骨架纳米颗粒递送siRNA实现体内靶向基因沉默，用于治疗与siRNA相关的疾病如肿瘤、甲状腺素介导的淀粉样变性等。通过血小板膜仿生纳米载体靶向递送 FK506，结果显示纳米载体在炎性滑膜组织中高度聚集并能显著性控制类风湿关节炎的进展。

       参考资料：

       [1]徐剑培,徐群为,王晓琪等.基于血小板及其膜的仿生递药系统研究进展[J].中国药科大学学报,2018,49(06):653-659.

       [2]林灵,陈逸寒,靳巧锋,等.血小板膜仿生纳米载体的研究进展[J].中华超声影像学杂志, 2021, 30(5):5.       

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。