近日，奥赛康药业子公司AskGene Limited宣布其自主研发的生物创新药ASKB589注射液已获得国家药监局批准开展III期临床研究。

       本次获批开展的是一项评价ASKB589注射液或安慰剂联合CAPOX（奥沙利铂和卡培他滨）及PD-1抑制剂一线治疗CLDN18.2 阳性的不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及食管胃交界处腺癌患者的有效性和安全性III期研究。

       创新药ASKB589渐入佳境

       奥赛康创新转型逐步进入收获期

       ASKB589 III期临床的获批标志着AskGene进入CLDN18.2药物胃癌关键性临床研究的前沿，成为胃癌一线治疗以患者为中心的创新疗法的重大里程碑，也是国内开发的第二个最 先进的CLDN18.2靶向抗体药物。

       ASKB589注射液是ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体。ASKB589对CLDN18.2的亲和力和特异性更高，转化为更强的抗体依赖细胞介导毒作用和补体依赖的细胞毒 性作用。已于2022年完成了ASKB589于实体瘤受试者临床试验单药和联合CAPOX化疗方案的剂量递增阶段的病人入组。目前正在进一步探索ASKB589联合CAPOX方案以及ASKB589联合化疗和PD-1一线治疗CLDN 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌的剂量扩展研究，其他CLDN18.2阳性实体瘤如胰 腺癌等同步推进中。

       除ASKB589注射液外，奥赛康还有10款重点在研产品，8款为1类新药，构成了公司创新药产品梯队，其中大多数已进入临床阶段，两款进入NDA阶段，分别为ASK120067片和ASKC263（注射用右兰索拉唑）。

       ASK120067（Limertinib）是奥赛康与上海药物所、广州健康院合作开发的高选择性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗，其上市许可申请已于2021年11月获得受理。

       与其他三代 EGFR-TKI 一样，ASK120067 也同样布局了一线适应症，于 2019 年 8 月公示启动了相应 III 期临床。

       ASKC202片是一种强效、高选择性的口服小分子c-Met抑制剂，未来将与其三代EGFR抑制剂ASK120067片联合，为EGFR-TKI耐药提供有效解决方案，延长非小细胞肺癌患者的生存期。两款创新药项目协同拓展肺癌领域目标人群，对奥赛康的战略布局起到积极作用。

       此外，基于奥赛康的自主研发能力，其多个研发项目已经成功实现对外授权。

       ASKB589渐入佳境，创新药产品梯队静待全面开花，奥赛康创新转型逐步进入新阶段，未来可期。

       CLDN18.2靶点兵家必争

       安斯泰来、创胜、信达.....

       近年来，随着精准治疗的兴起，尤其是靶向治疗和免疫治疗在实体瘤治疗领域的不断推陈出新，肿瘤患者可选择的治疗方案越来越多。CLDN18.2 是一种维持并控制细胞间分子交换的紧密连接蛋白，在实体瘤细胞中持续表达，可成为多种实体瘤细胞免疫治疗的分子靶点。

       但全球靶向 CLDN18.2 实体瘤治疗药物的研发目前还在探索阶段，目前国内外尚无抗CLDN18.2药物上市。据药智数据显示，研发进展最快的是Zolbetuximab，目前处于注册申请阶段；Sparx Therapeutics生物公司和南京凯地医疗科技公司的Claudin 18.2在研药物最多，均有六款。

       Zolbetuximab（IMAB362）是最初由Ganymed Pharmaceuticals AG开发的一种针对Claudin-18亚型2的实验性单克隆抗体。

       在2016年的ASCO大会上，Ganymed公布了Claudin18.2单抗IMAB362的早期临床数据，在与化疗联用的方案中，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月；明显长于仅采用化疗方案的4.8个月和8.4个月。IMAB362的惊艳表现征服了安斯泰来，后者最终豪掷14亿美元收购了Ganymed，将这款潜力药物收入囊中。

       近期，Zolbetuximab代号为GLOW的国际 3 期临床试验发布了更新的临床数据，显示其与标准化疗联合使用，可以延长CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，非常鼓舞人心。FDA基于这款药物卓越的数据，授予了优先审批，用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2 阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者，目标行动日期定为 2024 年 1 月 12 日，这意味着如若审批顺利，zolbetuximab 将成为全球第一款获批的Claudin18.2靶向药，极具“First in class”潜力。

       此外，安斯泰来已先后在中国、日本、美国、欧洲提交zolbetuximab的上市申请，“明星”靶点Claudin18.2距离成药仅一步之遥。

       在本土药企方面，可谓是对Claudin18.2研发做出了不同设计路线的针对性布局。据药智数据显示，国内共用18家企业布局，走在全球研发前列，在研数量也位居全球第一。

       早在奥赛康宣布ASKB589获批3期临床之前，创胜集团就已宣布自研Claudin18.2抗体TST001（Osemitamab）三项研究结果将亮相2023欧洲肿瘤内科学会年会，可见创胜集团对TST001的满满信心。

       创胜是中国biotech中少数几家自主开展全球III期临床的公司之一，并且TST001具备显著差异化优势，有望成为最重磅的出海创新药之一。

       而奥赛康此次获批，将ASKB589带上与TST001临床3期同台竞技的舞台，在zolbetuximab的“First-in-Class”尘埃未定之前对其造成了一定的冲击力。

       安斯泰来、创胜和奥赛康在CLDN18.2研发角逐中选择了单抗赛道，而依然有不少企业在布局ADC、CAR-T、双抗等更新颖技术路线，主打差异化。

       ADC技术的火热程度无需赘述，Claudin18.2靶点的ADC药物也是最受资本关注的研究领域。得益于“旁观者效应”，ADC有望表现出比单抗更强的杀伤力。

       荣昌生物、康诺亚、恒瑞医药、科伦博泰等中国药企引领着Claudin18.2靶点的ADC赛道，均将研发重点放到这一领域，而海外药企则主要通过从中国药企研发管线Licence-in的方式加入该赛道。

       信达生物、传奇生物、凯地医疗及上海科济制药等企业选择切入CAR-T赛道。目前，上海科济制药的CT-041处于领先位置，在I期临床取得不错的数据，并已经进入到II期临床之中。目前CAR-T只能应用于血液瘤之中，暂未有实体瘤产品获批，而拥有高选择性的Claudin18.2靶点被认为是CAR-T技术攻克实体瘤的很好选择，也将成为验证CAR-T技术能够突破血液瘤“围城”的关键。

       与单抗相比，拥有两个靶点的双抗赛道具有更优越的特异性和更低的脱靶毒 性等优势，这无疑符合Claudin18.2靶点药物的迭代方向。

       在目前的双抗赛道中，安斯泰来的ASP-2138和和铂医药/阿斯利康共同开发的HBM-7022采用了Claudin18.2/CD3双靶点设计，普米斯生物的PM-1032则选择了Claudin18.2/CD137双靶点设计。相对而言，本土企业的布局则稍显广泛，如天境生物布局了Claudin18.2/4-1BB双抗，启愈生物布局了Claudin18.2/PD-L1双抗。

       整体来看，zolbetuximab的成功，象征着单抗是Claudin18.2靶点最早成药的技术路线。不过在大批ADC、CAR-T和双抗等新技术赛道的布局下，谁是Claudin18.2靶点的成药最优选择依然存在变数。

       靶”握“胃”来

       Claudin 18.2靶点潜力无限

       在今年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布的胃癌领域的最新研究成果中，Claudin18.2成为了继HER2之后的又一“明星”靶点，备受关注。多项临床研究涉及CLDN18.2靶点，这也让市场看到了其在消化道肿瘤中的无限潜力。

       数据分析发现，在病理情况时，CLDN18.2可以表达在胃癌（70%）、胰 腺肿瘤（50%）、食管癌（30%）、乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌和肺腺癌上。因此，作为一个泛癌种的靶点，CLDN18.2蛋白是潜在的理想靶向对象，鉴于其在胃癌及胰 腺癌肿的高表达率，CLDN18.2也被给予厚望，被认为有可能成为胃癌领域继HER2之后的第二个重要靶点。

       结 语

       ASKB589迈入关键临床3期，将本已“风头无两”的CLDN18.2靶点再次暴露在聚光灯下。2023 ESMO大会召开在即，期待创胜集团和其他企业带来更多关于CLDN18.2的好消息。而从全球研发布局来看，入局者都在围绕zolbetuximab展开角逐，但并未拉开太大差距，但竞争格局略显“白热化”趋势，未来的市场赢家，除了需要过硬的药物创新实力外，或许还更需要成熟的商业化能力。