乳腺癌作为全球第一大癌种，其中激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2（HER2-）乳腺癌患者人群最多，大约占全部乳腺癌的70%，CDK4/6抑制剂的兴起为该亚型乳腺癌的精准治疗带来了突破性进展与革命性变化，极大延长了该类患者的生存时间，改善了患者的生活质量。

       何为CDK4/6抑制剂？

       细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）是调节细胞周期的关键蛋白，同时也是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点。CDK4/6抑制剂则是靶向CDK4/6 ATP结合位点的小分子抑制剂，能抑制CDK4/6与Cyclin D形成复合物，阻断ATP结合，从而切断上游生长信号，阻止细胞G1期至S期的转换，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，有效克服或延迟内分泌抵抗的出现，为患者争取更长的生存时间。

       在CDK4/6抑制剂上市之前，内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的经典系统性治疗手段，但临床上一直存在原发或继发耐药的现象。CDK4/6抑制剂可以有效克服或延迟内分泌耐药的出现，这类药物的上市和应用使HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗模式从单一内分泌治疗逐步向内分泌联合靶向治疗的模式转变，患者的生存获益也获得突破性改善。

       自2015年2月，辉瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）获FDA批准上市以来（适应症为：与雌激素疗法联合用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗），目前全球共有5款CDK4/6抑制剂上市，其中用于HR+/HER2-进展期乳腺癌的产品为4个，分别为辉瑞的Ibrance、诺华的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、礼来的Verzenio（Abemaciclib，阿贝西利）以及恒瑞的达尔西利；G1 Therapeutics的CDK4/6抑制剂Cosela（Trilaciclib，曲拉西利）获批适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”。

       哌柏西利获FDA批准上市以后，很快就成为HR+/HER2-乳腺癌治疗的重磅药物，占据着较大的市场份额。2018年，哌柏西利在中国获批上市，是国内第一款用于HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗的药物。

       2017年3月，诺华的瑞波西利获FDA批准上市，联合芳香化酶抑制剂用于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。2023年2月，利柏西利在国内获批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗。

       2017年9月，礼来的阿贝西利获FDA批准上市，用于与氟维司群联用治疗此前接受过内分泌疗法但病情出现进展的HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者。2020年，阿贝西利在国内获批上市，并且在2021年底的医保谈判中，阿贝西利成功纳入医保，成为第一款纳入医保目录的CDK4/6抑制剂。

       2021年12月，恒瑞的CDK4/6抑制剂达尔西利在国内获批上市，适应症为联合氟维司群用于HR+/HER2-经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

       以上CDK4/6抑制剂的上市，极大丰富了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗选择。不过随着一众fast follow以及哌柏西利仿制药等的出现，HR+/HER2-晚期乳腺癌市场竞争愈发激烈。随着“低垂的果实”采摘殆尽，早期乳腺癌成为CDK4/6抑制剂争相开发的适应症。

       围猎早期乳腺癌

       哌柏西利折戟，阿贝西利摘得“高垂果实”

       针对HR+/HER2-早期乳腺癌，上述4款CDK4/6抑制剂均开展了临床研究，不过并非都取得理想结果。

       哌柏西利

       对于早期HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗，哌柏西利开展了PALLAS研究和PENELOPE-B研究。

       PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，共纳入5600例符合条件的II~III期HR+/HER2-高危乳腺癌患者，随机分配到接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。经过23.7个月的随访后，两组患者的无侵袭性疾病生存期（iDFS）未见显著差异，哌柏西利联合组和单纯内分泌组的3年iDFS分别为88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。另外根据亚组分析，也未能观察到哌柏西利在亚组人群中的明显获益。

       在PENELOPE-B研究中，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共1250例患者入组，该研究在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，评估了1年哌柏西利治疗联合至少5年标准辅助内分泌治疗、安慰剂联合至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。结果显示，研究没有达到延长iDFS的主要终点。

       以上两项结果表明，哌柏西利联合内分泌治疗对比单独内分泌治疗，无论是在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌中，还是在高危早期人群中，哌柏西利均未能显著延长iDFS。

       瑞波西利

       在NATALEE研究中，评估了瑞波西利在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险患者人群的疗效与安全性。研究共纳入5101例具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，随机分组分别接受瑞波西利联合内分泌或安慰剂联合内分泌治疗。

       结果显示，瑞波西利+内分泌治疗组的iDFS明显长于单独内分泌治疗，患者复发风险降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分别为90.4%和87.1%。此外，瑞波西利治疗组多个生存期指标皆有改善趋势，包括无远端疾病生存期（DDFS，风险降低26.1%）、无复发生存期（RFS，风险降低28%）以及OS延长（死亡风险降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

       NATALEE研究证明了与单独内分泌治疗相比，使用瑞波西利联合内分泌治疗对HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS的改善具有统计学意义和临床意义。目前，瑞波西利尚未获批早期乳腺癌相关适应症。

       达尔西利

       当前，恒瑞医药正在开展一项名为SHR6390-III-303的研究，计划在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中评估达尔西利联合内分泌治疗辅助治疗的有效性和安全性，该研究结果暂未公布。

       阿贝西利

       在名为monarchE的III期研究中，共纳入了5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，随机分配至阿贝西利2年联合辅助内分泌治疗组，或单独辅助内分泌治疗组。

       研究结果显示，阿贝西利改善了患者的iDFS（2年iDFS：92.2% vs 88.7%；3年iDFS：88.8% vs 83.4%）。基于此，2021年12月，阿贝西利在国内被批准用于联合内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）适用于HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗，成为国内第一个且唯一被批准用于早期乳腺癌高危患者的CDK4/6抑制剂。

       今年1月份，monarchE研究的4年随访结果公布，结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗与单用内分泌治疗相比，无论Ki-67评分高低，4年iDFS和DDFS都显著获益，总生存也有获益趋势。基于此，今年9月1日，国家药品监督管理局批准阿贝西利扩展适应症，与2021年的适应症相比，新适应症取消了对Ki-67评分≥20%的要求。而且今年3月，FDA也删除了阿贝西利适应症中关于Ki-67的限定。

       此外，对于早期乳腺癌而言，4年仍然太短，monarchE研究仍在进行，我们拭目以待更成熟的生存数据。

       率先进入医保目录

       阿贝西利后来居上

       值得一提的是，阿贝西利不仅在早期乳腺癌适应症拓展中弯道超车，在国内医保谈判中也后来居上。

       辉瑞的哌柏西利刚进入中国市场时，月治疗费用相当高，约3万元，即使算上慈善赠药，月治疗费用也高达1.7万元左右。在后续两次医保谈判中，哌柏西利均因不肯降价而失败。不过随着后续礼来和诺华的加速冲击，哌柏西利终于在2021年初主动下调了价格，月治疗费用从29799元降至13667元，降价幅度达到54%。

       而礼来的阿贝西利在医保谈判中后来居上，成功纳入2021年国家医保目录，成为第一款纳入医保的CDK4/6抑制剂。进入医保后，在政策的扶持下享受到了药品进院的红利和新增患者数量的提升，阿贝西利快速放量，销售额增速高达48%。从市场份额来看，在国内，从2022年开始，CDK4/6抑制剂市场的领军地位已经被阿贝西利反超并牢牢占据。

       在医保谈判常态化下，辉瑞的哌柏西利和恒瑞的达尔西利也都成功进入了2022版医保目录，诺华的瑞波西利也进入了2023年医保谈判初审名单，这将为国内乳腺癌患者提供更多用药选择。

       从医保目录报销适应症的覆盖情况来看，阿贝西利是唯一获国家医保覆盖HR+/HER2-晚期乳腺癌双适应症的CDK4/6抑制剂，它既可以和芳香化酶抑制剂联用，也可以和氟维司群联用，报销范围覆盖所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。加上早期乳腺癌适应症，未来较长时间内阿贝西利将会占据较大的竞争优势。

       在乳腺癌治疗领域，与晚期患者相比，早期乳腺癌患者比例更高，存在巨大的未满足需求。2020年中国乳腺癌新发病例41.6万人，大部分初诊为早期乳腺癌，随着医疗诊断水平的提高，以及人们对健康的重视，癌症将会更早被诊断出来，未来这一数字还会继续增长，因此从临床需求出发，早期乳癌市场有着广阔天地。对于晚期/转移性HR+/HER2-乳腺癌患来说，CDK4/6抑制剂的疗效毋庸置疑；那么对于早期乳腺癌患者，尤其是具有高复发风险的淋巴结阳性HR+/HER2-患者，CDK4/6抑制剂会带来更多惊喜吗?我们拭目以待。