据药智数据统计，到目前为止，今年FDA已经批准了10多种新型抗癌疗法，用于乳腺癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病等。美国癌症研究协会(AACR)最近的一份报告显示，在过去的30年里，创新疗法、医学研究、预防保健和癌症早期检测的进步导致了癌症死亡率减少了33%，挽救了380多万人的生命。

       近日，Biospace行业媒体整理了在5大难治癌种接近监管审查阶段的10款重磅候选药物。

       肺 癌

       根据美国疾病控制与预防中心的数据，在美国因肺癌死亡人数远超其他类型的癌症死亡人数。据相关数据显示，2021年全球非小细胞肺癌（NSCLC）药物主要市场总销售额为241亿美元，预计2031年将达到480亿美元，全球市场迅猛增长。

       默沙东：帕博利珠单抗

       默沙东的Keytruda (pembrolizumab)是治疗NSCLC的强者，已获批用于治疗多种NSCLC亚型。默沙东财报显示，2023上半年Keytruda 实现 120.65 亿美元销售额，增长20%，适应症仍在持续拓展。值得注意的是，自Keytruda 上市以来，除2021年增长19.51% 之外，其余年份保持20%以上增长速度，专利期预计持续到2028年后。另一重磅产品HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9营收44.3亿美元，Keytruda 和HPV疫苗是默沙东制药业务收入的主要来源，二者合计贡献164.95亿美元，占该部分收入63%。

       不过从单个产品销售来看，MSD在心血管领域、神经领域、免疫领域和糖尿病领域的一系列产品销售额持续走下坡路。为此，近两年默沙东正加大布局ADC赛道和自身免疫性疾病领域，重金投资科伦博泰的系列ADC项目以及收购潜力公司Prometheus Biosciences。

       阿斯利康：Tagrisso

       阿斯利康的Tagrisso (osimetinib)是第三代EGFR-TKI，旨在治疗肿瘤完全切除后早期egfr突变的NSCLC患者。今年1月，阿斯利康公布了III期ADAURA试验的结果，结果显示接受Tagrisso治疗的患者在5年后的总生存率达到88%，死亡风险降低了一半。Tagrisso于2018年获得FDA批准，用于通过FDA批准的测试检测到表达特异性EFGR突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。阿斯利康正在研究这种药物在早期疾病和联合化疗中的应用。

       据阿斯利康2023上半年财报，上半年产品销售额榜首仍是奥希替尼（Tagrisso），上半年实现销售额29.15亿美元，同比增长12%，营收占比13%。

       阿斯利康还公布了肺癌、乳腺癌两大癌种的研发计划。在肺癌方面，阿斯利康期望到 2030 年其商业化疗法能够覆盖超 50% 的非小细胞肺癌患者。无论对于 70% 的 IO 敏感群体、16% 的 EGFR 突变群体、12% 的其他驱动基因突变群体还是 2% 的 HER2 突变或过表达群体，都有管线覆盖到。

       罗氏：Tecentriq

       在IPSOS III期试验中，PD-L1 单抗Tecentriq (atezolizumab)显著提高了无法接受铂双重化疗的晚期NSCLC患者的总生存期(OS)。罗氏公司在2023年7月报道，接受Tecentriq治疗的晚期NSCLC患者两年生存率为24%，而接受化疗的患者只有12%。该疗法目前获批用于治疗NSCLC，作为手术和铂化疗后的辅助治疗，以及与其他化疗药物的联合治疗方案。

       2023年 8 月， Tecentriq的皮下注射剂型获英国 MHRA 批准上市，适用于此前静脉制剂已获批的所有适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。与静脉（IV）输注需要 30 - 60 分钟相比，本次获批的皮下注射仅需约 7 分钟即可完成注射。

       接下来，Tecentriq 即将迎来一些临床里程碑包括：针对头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）术后作为维持疗法的 III 期 IMvoke010 研究结果预计将于 Q4 披露。此外罗氏在积极推进 Tecentriq 与 Tiragolumab 联合疗法疗效的探索。

       结 肠 癌

       根据AACR的数据，尽管在过去的20年里，结肠癌和直肠癌的年发病率总体上有所下降，但在50岁以下的年轻人中，结直肠癌(CRC)的发病率却在迅速上升。目前的治疗策略收效甚微，据梅奥诊所数据，在治疗后的五年内复发率高达42%。但令人欣慰的是，GSK和Bold Therapeutics两家药企有望改变这一困境。

       GSK ：Jemperli

       GSK的Jemperli (dostarlimumab)的一项小规模研究结果显示，该药在14名具有错配修复缺陷（MMRd）的局部晚期直肠癌患者中表现出100％的完全缓解率。

       Jemperli是一种PD-1单抗，能够与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2交互作用。2023年6月，FDA授予Jemperli优先审评资格，用于联合化疗一线治疗dMMR/MSI-H的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成年患者。Jemperli目前已获批用于治疗dMMR子宫内膜癌和dMMR复发性或晚期实体肿瘤。

       这种抗PD-1检查点抑制剂正在进行二期研究，作为单药治疗，用于MMRd/微卫星高度不稳定的局部晚期直肠癌患者。在其肿瘤药物顾问委员会以8比5的投票结果认为两个单臂试验“足以描述该患者群体的益处和风险”后，FDA批准GSK启动该试验。

       Bold Therapeutics：BOLD-100

       Bold Therapeutics公司在四月份公布了的一项二期临床试验数据显示，在与标准护理化疗联合使用时，BOLD-100在17名晚期结直肠癌患者中获得了87%的疾病控制率。

       BOLD-100是一种基于钌的始创性小分子，通过改变蛋白质展开反应并诱导活性氧种来引起恶性细胞死亡。

       在二期研究结果已在2023AACR年会上展示，与化疗联合使用BOLD-100治疗的患者显示出中位无进展生存期为4.7个月，生存期为9.8个月，远高于标准治疗数据。

       Bold Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，旨在开发和商业化新型疗法。该公司的主要资产就是BOLD-100，目前BOLD-100联合FOLFOX治疗晚期胃肠道(胆管、结肠癌、胃癌和胰 腺癌)的2期临床试验(NCT04421820)正在进行中。

       乳 腺 癌

       根据AACR的数据，到2023年，将有近30万例新诊断女性浸润性乳腺癌病例。近年来，抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌领域发展迅速，不仅为患者提供强有力的治疗选择，更进一步改变乳腺癌的治疗格局。以下是两款具有乳腺癌治疗前景的两款ADC药物，值得重点关注。

       第一三共/阿斯利康：Dato-DXd

       恰逢世界癌症研究日，第一三共和阿斯利康报告了其ADC 药物datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)的III期临床试验的阳性结果。Dato-DXd达到了试验的主要终点，在733例既往治疗过的不能手术或转移性hr阳性、her2阴性乳腺癌患者中显示出具有统计学意义和临床意义的改善。全球每年有超过200万人被诊断出患有乳腺癌，其中HR+/HER2-与低表达乳腺癌是临床最常见的亚型，占确诊病例的65%以上。

       Dato-DXd是由阿斯利康和第一三共联合开发的一种特异性靶向TROP2的DXd抗体药物偶联物。阿斯利康和第一三共还有另外两项评估Dato-DXd治疗乳腺癌的Ⅲ期试验正在进行中。

       总的来说，Dato-DXd第一个治疗乳腺癌III期研究达到主要终点，为HR+，HER2-与低表达乳腺癌患者带来治疗新曙光。

       BioNTech：DB-1303

       DB-1303是BioNTech和DualityBio联合开发的第三代HER2 ADC，作用机制为抑制拓扑异构酶-1(一种参与DNA复制的酶)。

       两家公司正在将该药物引入内分泌治疗后疾病进展的her2低表达，HR+转移性乳腺癌患者的III期试验。在I/ II期临床试验中，接受DB-1303治疗的患者在I/ II期临床试验中平均疾病控制缓解率为88.5%，具有良好的耐受性。目前DB-1303已注册了三期临床试验，用于治疗转移性乳腺癌，将评估DB-1303在约466名患者中的化疗疗效和安全性。

       值得一提的是乳腺癌领域也是罗氏重点布局领域，除已上市产品外，罗氏另外布局了多款潜在重磅新产品，包括口服 SERD 药物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）、PI3Kα 抑制剂 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114）、HER2/CD3 双抗 Runimotamab 以及新型抗 HER2 TKI ZN-1041。从适应症布局来看，除 HER2+ 乳腺癌外，也在拓展其他类型，如 HR+/HER2- 乳腺癌。

       胃 癌

       胃癌是一种预后极差的难治性肿瘤，其全球死亡病例数在所有癌症类型中排名第三，而亚洲胃癌发病率和死亡率分别为75.3%和74.8%，均居全球首位。目前临床上针对晚期胃癌的一线治疗药物非常有限且疗效也差强人意，国内外权威指南推荐的一线治疗方案除化疗外，仅有帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、信迪利单抗和曲妥珠单抗等少数药物。

       下列是两款给胃癌患者带来治疗希望的潜力药物。

       安斯泰来：Zolbetuximab

       近期，安斯泰来公布了Zolbetuximab（佐妥昔单抗）在一项针对cldn18.2阳性、her2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌(GEA)患者的III期试验结果，结果显示Zolbetuximab联合化疗方案可将疾病进展或死亡风险降低31.3%，中位OS率为14.39个月。

       Zolbetuximab是一款靶向Claudin18.2的IgG1单克隆抗体，能在肿瘤细胞表面特异性结合Claudin18.2，从而引起抗体依赖性细胞毒 性（ADCC）、补体依赖性细胞毒 性（CDC）、细胞凋亡和抑制细胞增殖。今年8月1日，安斯泰来递交的注射用佐妥昔单抗进口申请获CDE受理。

       Leap Therapeutics：DKN-01

       DKN-01是由Leap Therapeutics公司开发的一种抗dickkopf -1 (DKK1)抗体，可降低DKK1的表达，DKK1与胃癌患者更差的疾病预后和化疗反应差有关。在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的一项II期研究中，该抗体与百济神州的tisleizumab和化疗联合用于晚期胃癌或GEA患者的总缓解率为73%。

       Leap Therapeutics的在研管线

       Leap领先的临床候选药物DKN-01是一种针对Dickkopf-1 (DKK1)蛋白的人源化单克隆抗体。DKN-01正在开发用于食管胃癌、妇科和结直肠癌患者。FL-301是一种靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，正在开发用于胃癌和胰 腺癌患者。Leap也有针对Claudin18.2/CD137和GDF15的临床前抗体项目。

       皮 肤 癌

       包括黑色素瘤在内的皮肤癌是美国最常见的癌症形式。据IARC数据，2020年，全世界估计新诊断出32.5万例黑色素瘤病例，5.7万人死于该疾病，且男性中的发病率高于女性。而默沙东和Modern共同开发的抗癌疫苗mRNA-4157/V940有望成为癌症治疗革命的新星，利用人体自身免疫系统对抗肿瘤的癌症疫苗未来也将会是一个快速增长的市场。

       默沙东/ Moderna：个性化mRNA癌症疫苗

       目前，默沙东和Modern正在启动mRNA-4157/V940的一项关键的III期高风险黑色素瘤试验，该试验将基于mRNA-4157/V940与Keytruda联合使用。

       Moderna与默沙东所开发的在研mRNA-4157/V940癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。在一项IIb期试验中，与单独接受Keytruda治疗的患者相比，联合治疗的患者的复发率或死亡率降低了44%。该组合还将远处转移或死亡的风险降低了65%。

       Moderna 2023年财报显示，截至目前，Moderna共有6个临床3期管线，有7个临床2期管线，47个开发项目。主要布局方向是疫苗领域，在未来3年，Moderna准备推出一系列新产品：如RSV疫苗、季节性流感疫苗、联合疫苗、下一代新冠疫苗、下一代流感疫苗等。不过，个性化mRNA肿瘤疫苗目前是最大看点。