提起肝 脏疾病你想到的是什么？

       “乙肝”“丙肝”或者是“酒精肝”？

       但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）才是人体健康最常见而又无声的“杀手”。

       NAFLD是指除饮酒和其他明确的肝损害因素所致，以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的慢性肝 脏疾病。其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的第二阶段，出现肝细胞损伤及炎细胞浸润，如果进展至第三阶段将出现肝内纤维化甚至肝硬化。

       据弗若斯特沙利文报告，2020年全球和中国的NASH患者人数分别高达3.5亿人、3870万人，预计2030年将达到4.9亿人、5550万人。然而，目前尚无全球认可的NASH的新药获批上市，是典型的临床未满足需求。

       好消息是，或许明年这一疾病将迎来第一个治疗药物！

       第一款NASH新药有望2024年上市

       近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，美国FDA已接受其在研药品resmetirom的上市申请（NDA），用于治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者，并授予优先审评资格，PDUFA日期为2024年3月14日。

       据Madrigal新闻稿，resmetirom是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂。在NASH中，肝 脏中的甲状腺激素β活性受损，导致线粒体功能降低和脂肪酸的β氧化，进而导致炎症和肝纤维化，resmetirom旨在靶向这一基础病因。

       Madrigal针对resmetirom正在开展多项临床试验，包括3期临床MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE,和MAESTRO-NASH-OUTCOMES。

       去年12月，Madrigal宣布MAESTRO-NASH研究达到了主要终点。与安慰剂相比，每日口服80 mg或100 mg 的Resmetirom，非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，且肝纤维化无恶化；以及肝纤维化至少改善一个阶段，且NAS无恶化。

       Resmetirom还达到了关键次要终点，治疗24周时显著降低包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

       而且resmetirom在两种剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。

       如果明年3月顺利获批，resmetirom将成为第一个美国FDA批准上市的NASH药物，打破该领域无药可用的窘境。

       而且，从现阶段全球药企的研发进度看，未来几年或将有多款NASH新药陆续获批上市。

       大量NASH新药数据即将公布

       除了resmetirom，今年下半年以及明年，NASH领域还有更多新药临床数据值得期待。

       例如勃林格殷格翰的Survodutide、Akero的Efruxifermin、礼来的Mounjaro二期临床数据。

       THR-β激动剂

       Resmetirom的成功，证明了THR-β激动剂路线的可行性。

       Viking公司的VK2809是另一款备受期待的THR-β激动剂。

       今年5月，Viking宣布VK2809治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的IIb期Voyage研究达到主要终点。

       结果显示，与安慰剂组相比，VK2809组肝 脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。安全性方面，94%的治疗相关不良事件报告为轻度或中度。

       VK2809的成功再次提升了人们对这一机制的期待值。

       国内药企也有众多布局了THR-β激动剂。歌礼制药的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501都已进入2期临床阶段，诚益生物的ECC4703处于临床1期。

       GLP-1类似物

       肠促胰岛素是NASH另一个重要研究领域，GLP-1药物已经在NASH的临床试验中显示出良好的疗效。

       其中，司美格鲁肽进展最快，目前在临床3期。

       此外，勃林格殷格翰的survodutide和礼来的Mounjaro备受关注。

       Survodutide（BI 456906）是GCGR/GLP-1R双重激动剂，目前正在开展NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，试验预计在今年第4季度完成。

       Mounjaro是GIP/GLP-1受体双重激动剂，也在开展2期临床试验，数据预计将在明年读出。

       此外，礼来还开发了GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide。在98例NASH亚群有效性和安全性探索数据显示：所有剂量组的Retatrutide均展现出了强大的肝 脏脂肪减少效果，且NASH相关的生物标志物也有显著改善。

       另外，国内也有众多药企在开展GLP-1受体激动剂用于NASH的临床试验，包括石药集团、信达生物、联邦生物、先为达等。

       到目前为止，GLP-1类似物治疗NASH的研究结果好坏参半，3期临床仍然是一个大考验。

       在糖尿病和肥胖症的研究中，诺和诺德的司美格鲁肽（Semaglutide）在中期试验中成功降低了非酒精性脂肪肝活动评分（NAS），但错过了纤维化的改善。该药的关键NASH研究可能会在2024年公布顶线数据。

       其他机制

       Akero开发的FGF21类似物Efruxifermin，也在NASH领域展现出了积极的疗效。

       去年9月，Akero公布了Efruxifermin治疗肝硬化前NASH（纤维化F2-F3）IIb期HARMONY研究的成功结果。数据显示，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝 脏纤维化的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH没有恶化，而安慰剂组为20%。

       89Bio的Pegozafermin也是一款FGF21类似物，其治疗NASH的IIb期ENLIVEN研究的积极结果已在今年上半年公布。

       此外，阿斯利康、辉瑞、Ionis在寻找其他机制的NASH治疗药物。

       阿斯利康Mitiperstat(AZD4831)是一种可口服的髓过氧化物酶 (MPO) 抑制剂。该药射血分数保留的心力衰竭适应症已进入3期临床，非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化适应症处于2期临床阶段，中期分析结果预计将在明年初报告。

       辉瑞正在开发NASH的组合疗法ervogastat/clesacostat。Ervogastat是一款二酰基甘油O-酰基转移酶2抑制剂（DGAT2i），clesacostat是一款乙酰辅酶A羧化酶抑制剂（ACCi）。基于辉瑞的非临床研究和2a期临床研究的结果，美国FDA已授予该组合疗法快速通道资格。

       Ionis公司开发的ASO疗法ION224，旨在减少二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的产生，用于治疗NASH患者目前处于临床试验2期。

       小 结

       Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸曾是全球第一个进入3期临床研究的NASH药物。然而，2023年6月，FDA拒绝了奥贝胆酸用于NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的NDA。

       展望未来，2024年或将成为重要时间节点。

       如果Resmetirom能顺利通过FDA审批，有望成为第一个治疗NASH的药物。此外，还有多种机制的NASH在研药物即将公布关键临床数据，这一临床空白或将很快被填补。