近日，天境生物宣布艾伯维终止CD47抗体的合作协议，天境生物重获CD47抗体的全球权益。此合作于2020年9月达成，2022年8月进行过修改，本次协议终止不影响天境生物已经获得的2亿美元预付款和里程碑金额。天境生物表示，艾伯维对合作协议的全部终止是基于之前的项目中止和艾伯维的战略决定。

       Lemzoparlimab（来佐利单抗，TJC4）是一种新型CD47抗体，目前正在中国进行一项与阿扎胞苷联合一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的3期注册临床研究。天境生物称将继续审查Lemzoparlimab 在HR-MDS中的2期研究数据，以及其他研究性CD47疗法的所有可用和即将获得的数据，以探索Lemzoparlimab未来的开发机会。

       消失的CD47项目

       一直以来，大家提到天境生物，首先想到的是CD47。

       然而时过境迁，在今年9月天境生物公开的演示文档中，Lemzoparlimab 已不在公司推进的核心项目之列。

       CD47是经典的固有免疫系统的靶点，主要通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合形成“别吃我”的信号，逃脱免疫细胞的监视。在PD-1抗体大获成功后，CD47被视为肿瘤免疫领域的下一个“明星”。

       血液毒 性曾是CD47药物研发的拦路虎。天境生物因筛选到独特表位的CD47抗体，结合肿瘤细胞，而不结合红细胞，具有良好的安全性优势，成为CD47赛道潜在的best in class。

       2020年9月，天境生物与艾伯维就TJC4签订了19.4亿美元合作协议，以及10亿美元以上的两款CD47双抗海外权益，刷新了中国生物制药企业向海外授权交易的纪录。

       然而，很快CD47药物负面事件接连曝出，安全性和有效性全面暴雷。

       2022年1月，因研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，报告的SAE在不同组之间存在明显差异而被FDA叫停。虽然在随后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA解除叫停。但在今年7月，吉利德宣布终止CD47单抗莫洛利单抗联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征的3期研究，原因并非安全问题，而是疗效不佳。

       2022年8月，天境生物的合作伙伴艾伯维终止了CD47单抗来佐利单抗针对MDS和AML的 I 期临床。天境生物则在同一时期宣布修订与艾伯维的CD47抗体全球战略合作协议，表示双方还会继续在抗CD47抗体疗法的全球开发方面进行合作。最终今年9月这一协议彻底宣告结束。

       此外，另一家CD47先驱Arch Oncology公司也在今年宣布放弃CD47抗体的临床开发。

       CD47靶点从被寄予厚望到如今的满目疮痍，靠这一靶点崛起的天境生物也从辉煌跌入低谷。2021年6月份，天境生物市值曾一度超过70亿美元，而如今天境生物市值不足1亿美元。

       不过也不必气馁，新药研发本就是成功率极低的事件。据天境生物2023半年报，目前公司现金储备大于30亿人民币，还可支持公司核心管线的开发及战略运营。

       坚持差异化研发策略

       虽然曾经的核心管线CD47单抗蒙尘，但天境生物依然坚持“快速概念验证”的开发策略，全球管线聚焦全新或高度差异化的创新产品，未来不乏商业化和BD机会。

       CD73

       尤莱利单抗 (TJD5)为天境生物自主研发的一款高度差异化的CD73人源化单克隆抗体。它独特的结合表位和结构能够完全抑制CD73，这一差异化优势使其摆脱了高浓度抗体情况下出现的钩状效应，与PD-1抗体联用时显示出明显的肿瘤治疗协同作用。

       尤莱利单抗与特瑞普利单抗联合疗法一线治疗晚期NSCLC的2期临床数据显示，在初诊NSCLC患者中，31%的患者对联合疗法有治疗应答，在CD73高表达且PD-L1阳性的患者中，63%的患者对联合疗法有治疗应答。生物标志物分析结果显示，肿瘤CD73高表达与治疗应答密切相关，进一步提示了CD73作为预测性生物标志物的潜力。

       此外，尤莱利单抗与特瑞普利单抗联合治疗卵巢癌的中国二期临床研究患者招募中。天境计划于2024年上半年在美国递交尤莱利单抗与免疫检查点抑制剂及化疗联合治疗晚期NSCLC的临床研究IND申请。

       4-1BB

       天境生物打造了4-1BB双抗平台，目前已有两款双抗进入临床阶段：CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig和PD-L1/4-1BB双抗TJ-L14B。

       Givastomig（TJ-CD4B/ABL111）是天境生物与韩国ABL Bio合作开发的一款Claudin 18.2/4-1BB 双抗，其治疗实体瘤的1期剂量爬坡研究已安全爬坡至预设最高剂量，展现出良好的安全性和积极的疗效信号。1期剂量拓展研究患者招募中，相关更新数据预计将于2024年上半年公布。天境计划于2024年上半年启动givastomig与免疫检查点抑制剂及化疗联合治疗胃癌、胃食管交界处癌、食管腺癌的剂量爬坡研究。

       TJ-L14B/ABL503是天境生物和ABL Bio合作开发的一款PD-L1/4-1BB双抗，通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号。该双抗仅在肿瘤细胞表达PD-L1时才激活4-1BB，能够显著降低脱靶效应。其1期剂量爬坡研究进展顺利，安全性良好并已观察到初步疗效信号，已于2023年上半年在美国和韩国启动1期剂量拓展研究。

       长效生长 激素

       在中国市场，天境生物采取的是“快速产品上市”的开发策略。目前天境拥有TJ202 (菲泽妥单抗，CD38单抗)和TJ101 (伊坦长效生长 激素)两个3期临床阶段产品。

       伊坦长效生长 激素是一款差异化的长效重组人生长 激素，该产品给药频率为一周一次，患者依从性更高，并具有良好的药物安全性，拟用于儿童生长 激素缺乏症。

       目前伊坦长效生长 激素的3期注册性临床研究已达到主要研究终点。

       研究结果显示，伊坦长效生长 激素治疗52周后达到主要研究终点，证明与阳性对照药物、生长 激素每日给药制剂诺泽?相比较的非劣效性。伊坦长效生长 激素为每周一次给药，患儿年化生长速率(AHV)为10.76厘米/年vs.诺泽?为每日一次给药，AHV为10.28厘米/年，组间差异0.47(95%置信区间-0.06，1.00，p<0.0001)。

       安全性结果显示，伊坦长效生长 激素的耐受性良好，未发生因治疗相关的不良事件停药，安全性特征与对照药物诺泽?相当。

       2021年11月，天境生物与济川药业就伊坦生长 激素达成超过20亿人民币的战略合作，创造了中国生物医药市场及全领域同类新高。天境计划于2024年递交BLA申请，很可能成为第一个商业化产品，给天境生物带来不菲的里程碑款和销售分成。

       菲泽妥单抗是一款差异化CD38抗体。天境生物于 2017 年 11 月从 MorphoSys 公司引进，拥有大中华区开发权益。目前，以无进展生存期(PFS)为主要研究终点的菲泽妥单抗联合来那度胺及地塞米松二线治疗MM的三期临床研究推进中，二线治疗MM的三期临床研究数据预计于2024年公布。

       结 语

       “药物研发是一场混乱而不确定的生意，有许多让人心头一沉的时刻，很多事本来好好的，然后突然‘从床上摔下来’。”

       但只要公司能够保持良好的现金流，就有可能再次取得成功。天境生物与济川药业合作的伊坦长效生长 激素3期临床已经完成，或许在不久的将来就可为天境生物带来可观的收益。未来，天境生物还有很多可能。