“最近太忙了，周末没法聚了，整个上午门诊全是源源不断的肺炎支原体感染小孩，忙都忙不过来，等过了这段高发期再安排吧！”

       本来约好周末聚会，因为某三甲儿科医院的刘兄的放“鸽子”而宣告推迟，罪魁祸首就是近段时间登上热搜的“肺炎支原体感染”。当然相较医生口中对“肺炎支原体感染”的抱怨，对其更厌恶当属患病幼儿的父母了。

       而众多病患家属与儿科医生口中的“支原体大年”，除了全国各地医院儿科爆满，挤满发烧咳嗽的孩子外，更多的是之前罕见的重症病例的大幅上涨，很多小孩刚验出支原体弱阳性，CT下已经是肺炎指征，更能偶尔见到因高烧惊厥，直接送去抢救的例子。

       试想，幼儿家长们哪曾见过这样的场面，一时间无论家中宝贝是否有症状，赶紧搜搜支原体肺炎的症状，赶紧问问周围的医生朋友，接种了肺炎疫苗之后是否有用、市面否还有单独的“支原体肺炎疫苗”？

       可答案令人失望，对于肺炎支原体感染，不仅没有特 效的疫苗可以接种预防，就连现有治疗方式都不一定完全对症。

       隔山打牛的对症治疗，支原体感染靠“自愈”？

       专家介绍，支原体是一种微生物，既不是细菌也不是病毒，其所致的肺炎与常规病毒 性肺炎致病方式不同，原则上属于自限性疾病，抗菌药物仅仅只是缓解症状，缩短疾病进程以及避免并发症的产生。

       在我国儿童支原体肺炎的相关诊疗指南中，由于支原体缺乏细胞壁，青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎的治疗无效，如罗红霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物是目前为支原体肺炎的首选治疗药物。

       但由于大环内酯类抗生素属抑菌剂，是通过抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌作用，在病患体内主要起到的是抑制支原体活性，然后借由身体自愈。且由于近年来，阿奇霉素等传统的药物耐药性情况逐年增加（由2008年的3.2%增至2018年的30.5%），也是导致大量患儿的“支原体感染”越来越难治的原因，药物抑活性效果一年不如一年，甚至有媒体表示，如今的“支原体大年”中有近一半以上的孩子服用阿奇霉素已经没有了一点效果。

       甚至对于部分轻症患儿，医生为避免阿奇霉素等抗生素耐药的情况出现，已经开始用抗病毒中药治疗了。

       支原体肺炎来袭，20+上市公司回应

       10月以来，“支原体肺炎”成为不少投资者向上市公司提问的话题。目前已经有20余家A股医药公司作出回应，涉及疫苗、检测试剂、治疗药品等多个领域。部分公司确认旗下有相关治疗药物，不过由于涉及处方药，大部分公司也提醒，遵医嘱用药或参考说明书用药

       其中，沃森生物等疫苗企业则是被投资者问及最多的企业之一，统一都是：“公司管线是否涉及支原体肺炎疫苗，是否有相关管线规划”等。

       更有投资者问遍了A+H上市疫苗企业的董秘，答案令人失望，没有任何一家企业回应涉及相关管线？可为什么明明看似如此迫切的临床需求、看似巨大的市场，不止全国，甚至全球都似乎没有“支原体肺炎”的管线曝光？

       难道，支原体疫苗研发真的比“肿瘤新药研发”还要难？

       为什么没有肺炎支原体疫苗，研发还要多久？

       自1944年支原体被Eaton从一位原发性非典型性肺炎患者的痰标本中首次发现并分离之后，肺炎支原体感染（MP）就成为了一直以来社区获得性肺炎的主要病原体之一（20%-30%）。关于其发病机制中细胞黏附、细胞毒效应、免疫功能紊乱等基础研究也一直延续至今，为当下MP疫苗的研发提供了前提基础。

       但不幸的是，尽管兽用Mp减毒活疫苗和灭活疫苗在国内外都已上市，长期使用被证明安全有效。但人用Mp疫苗目前仍处于研发早期阶段，至今仍无任何商业项目有所涉猎。

       而造成支原体肺炎疫苗研发困难的主要原因主要有几点：

       一者，支原体多种不同的亚型与血清型使得疫苗研发困难；

       二者，免疫反应复杂，涉及多个细胞免疫和体液免疫环节，开发应对全面免疫反应的疫苗尚有不少难点需要攻克；

       三者，由于支原体感染的症状多具有自限性，导致支原体疫苗的需求性不足，直接减少了相关的研发与推广的动力。

       不过，就算有种种研究与市场的局限性，基础研究领域对于支原体疫苗的热情却好在依旧不减，不少研究得到了科学家的重点关注。就目前而言，MP疫苗的研发关注点主要集中在几个重点疫苗领域，如亚单位疫苗、表位肽疫苗、DNA疫苗以及活载体疫苗等。

       全菌种疫苗

       首先，作为MP疫苗最初的研发方向，全菌种疫苗主要分为灭活疫苗与减毒活疫苗两种，这也是目前疫苗领域最主要的两种疫苗类型。

       MP灭活疫苗方面，其在上世界六七十年代其实就已成功进行了数个人体临床试验，结果显示其对MPP（肺炎支原体肺炎）的预防率仅维持在29%～74%之间，同时肺炎和上呼吸道感染的发生率也只降低了约40％。很显然，从有效性与保护效果来讲都表现不佳，科学家猜测这或许是由于灭活剂改变了表面抗原的三维构象，影响疫苗的免疫原性。同时，另一方面应用灭活疫苗免疫后的志愿者在后续再次面对野生型Mp感染时，甚至出现了免疫激化反应（产生的异常强烈的免疫反应），使得Mp灭活疫苗的研发变得更加复杂。

       MP减毒活疫苗方面，虽也在研发过程中的动物实验中取得了一定成果，但由于担心Mp减毒株仍然残留毒 性，存在较大的安全隐患，故一直以来都未能进入临床试验阶段以评估其有效性。

       亚单位抗原

       随着科学产业的进步，业内也在MP全菌种疫苗之外，尝试了诸多其他疫苗技术路线，“亚单位抗原”就是之一，其中最 具潜力的支原体疫苗靶点就有P1、P30、P116等。

       此处以P1蛋白为例，其本身即为MP的主要黏附蛋白，由MPN141基因编码形成，可分为1型（MP1）和2型（MP2)，原则上具有不同的致病潜力，最新研究表明MP2株感染可能比MP1株感染的毒 性更强，更易引起神经系统及心血管系统疾病，因此有学者推测基因分型对于未来疫苗的研究或许有至关重要的作用。

       而在海外论文资料中，Drasbek等针对支原体疫苗的研究证实，P1蛋白可阻断MP对HEp-2细胞的黏附，从而使黏附在宿主细胞上的MP微菌落数量显著减少，从而发挥保护作用，这就为MP疫苗的研发提供了重要思路。

       此外，另外两个亚单位抗原中，P30在相关体外实验中也被证明可显著减少MP在人支气管上皮细胞的黏附率，具有减少甚至预防MP在呼吸道定植的作用。P116在MP致病过程中，则被证明具备免疫原性，可独立于P1、P30而发挥作用。

       表位肽疫苗

       从原理上来讲，表位肤疫苗是用抗原表位氨基酸序列制备的疫苗，包括合成肽疫苗、重组表位疫苗及表位核酸疫苗，是目前研制感染性疾病和恶性肿瘤疫苗的重要方向之一。

       对于在该领域的MP疫苗研发，有关研究资料显示，通过生物信息学技术对P1CT-B细胞表位进行分析，并合成了相应的表位肤疫苗。通过皮下注射方式免疫小鼠，随后用MP菌株进行攻毒，结果发现，P1CT-B表位可诱导小鼠体内产生高水平的lG及lgA抗体。与对照组相比，表位肤疫苗组小鼠体内MP定植量及炎性因子水平明显降低。

       并且，表位肽疫苗在MP感染中具有免疫保护效果，目前已在体外水平及动物水平中获得了成功，但尚无人体内相关实验数据支撑，仍需进一步深入研究。

       CARDS毒素疫苗与其他

       之后，在有关MP疫苗的研发过程中，CARDS毒素机制的发现，有关实验监测MP各感染阶段的体内抗CARDS抗体水平过程中，发现急性期体内抗CARDS毒素抗体水平呈轻度升高，然而恢复期患者体内抗CARDS毒素抗体水平显著升高，表明CARDS毒素具有较好的免疫原性。且有报道CARDS毒素的C端区域可导相应抗体产生，表明CARDS疫苗有望成为支原体疫苗新的研究方向。

       而随着新冠肺炎疫苗、肺炎球菌、脑膜炎球菌多糖等疫苗的研发成功，也为后续DNA疫苗、多糖疫苗、活载体疫苗提供了新的思路。

       结 语

       综上所述，在目前肺炎链球菌疫苗无法覆盖到肺炎支原体感染的情况下，加之间断性大流行与重症病例的出现，以及耐大环内酯抗生素的情况愈发严峻，Mp感染的控制和治疗明显出现了更多新的挑战。

       未来Mp极可能成为最普遍的非病毒 性呼吸道病原体，因此，巨大的临床需求之下，如何快速研发出有效的人用Mp疫苗不仅成为了医药进步的主要方向，也是企业界避开同质化疫苗研发的有效手段，纵然困难重重，或许仍要竭力前行。

       相信，未来不久，当病患家属再次问出“有没有支原体肺炎疫苗”的时候，我们可以肯定地回答“有”！