2023年10月20日，是世界骨质疏松日，今年的主题是“Build Better Bones”。

       骨质疏松症（OP）是一种常见的慢性病，早期症状不明显，患者常常在遭遇由骨质疏松引起的骨折后才被确诊。确诊后，患者又面临着残疾或并发症致死的风险。因而，骨质疏松症也被称为“沉默的杀手”。

       近年来我国人口老龄化日趋严重，骨质疏松症患者人数已高居世界首位，膝骨关节炎的患病率也明显升高，相应的医疗和护理耗费了大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担，因此，骨骼健康状况形势严峻，防控刻不容缓。

       OP治疗手段多样化

       药物市场空间广阔

       目前，药物是治疗骨质疏松的最 佳手段之一，常用的药物分为以下几类：

       （1）骨营养补充药

       钙剂与维生素D是骨质疏松防治的基础药物，包括阿法骨化醇，碳酸钙（或碳酸钙+维生素D3）和骨化三醇，可提高骨密度，同时促进其他药物发挥作用。

       （2）抑制骨吸收药

       目前抑制骨吸收药主要有双磷酸盐如阿仑膦酸钠、唑来膦酸和利塞膦酸钠，选择性雌激素受体调节药如雷洛昔酚，以及降钙素如鲑降钙素和依降钙素等。

       （3）促进骨形成药

       促进骨形成药以特立帕肽和阿巴洛肽为代表，主要治疗人群是对其他治疗药物不敏感的严重OP患者和绝经后女性OP患者。

       （4）其他机制类

       大多数OP患者的治疗效果都不尽如人意，治疗骨质疏松症，单药疗效有限，因此有效治疗骨质疏松，临床常采用以下“协同”方式作战：

       1.钙剂+维生素D：是老年性骨质疏松治疗的基本选择。

       2. 钙剂+维生素D+双磷酸盐，或钙剂+维生素D+降钙素：是骨质疏松治疗的最常用手段，三种药物联合，可充分发挥协同作用。

       3. 雌激素+“1”：即雌激素+维生素D、雌激素+双磷酸盐或雌激素+降钙素，适用于绝经后骨质疏松患者。

       据杭州中经智盛市场研究有限公司发布的《2022-2026年骨质疏松类用药行业现状调研与发展前景研究报告》数据，我国骨质疏松市场空间广阔。国内重点城市公立医院骨质疏松市场规模达到26.68亿元，同比增长1.4%。估计国内抗骨质疏松市场在260-280亿元。

       OP没有特 效药

       新靶点带来新希望

       骨质疏松治疗没有特 效药，目前全球研发布局主要集中在RANKL、PTH、CTSK和SOST等靶点上。

       RANKL抑制剂

       RANKL是骨密度、骨质疏松和骨折的易感基因。目前已上市的RANKL抑制剂有2款，分别为地舒单抗和纳鲁索拜单抗。

       地舒单抗是RANKL单克隆抗体，具有与可溶性和跨膜RANKL高亲合力，竞争性抑制RANK，进而抑制RANKL/RANK通路活性，抑制破骨细胞的数量和功能，减少其对骨质的吸收。

       纳鲁索拜单抗是第一个获批上市的 IgG4 亚型全人源抗 RANKL 单克隆抗体，目前同靶点的地舒单抗为 IgG2 亚型。与地舒单抗相比，其均一性、质量可控性均有显著提升。

       SOST抑制剂

       SOST（骨硬化蛋白）是骨密度的易感基因，其编码的蛋白为骨硬化蛋白。

       Romosozumab是一种人源化单克隆抗体（IgG2），通过抑制SOST的活性发挥作用，在加速骨形成的同时减少骨吸收，增加骨密度。该药于2019年4月获得FDA批准用于治疗绝经后女性伴随有高骨折风险的骨质疏松症。此外，该药还在日本获批用于高骨折风险的男性骨质疏松症患者，降低骨折风险并增加骨密度。

       PTH

       PTH(甲状旁腺激素)是钙磷调节的主要激素，属于促进骨形成药物。PTH增加血液中的钙浓度，动员骨钙入血。而甲状旁腺素类似物（PTHa）主要针对高骨折风险的骨质疏松患者，目前作为骨质疏松治疗药物的次选。据药智数据统计，目前全球已上市PTH治疗药物有15款。

       特立帕肽属于 PTHa，是第一个用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物。特立帕肽最初由礼来开发，获批用于治疗具有高骨折风险的绝经后女性及男性OP患者。

       阿巴洛肽是另外一款PTHa，最初由Ispen开发，后授权给Radius Health，2017年4月获得FDA批准用于具有高骨折风险的绝经后OP女性患者。

       TNFSF11、PTH和SOST都是传统的OP药物研发靶点。近年来，随着不断探索研究，脂解因子RCN2、SSCs及CathepsinK等越来越多的新靶点被发现，有望重塑OP药物研发新格局。

       据参考资料[1]，运动促进骨髓巨噬细胞的网状局部蛋白-2（Rcn2）分泌以启动骨髓脂肪分解。鉴于脂肪分解在运动刺激的成骨和淋巴组织生成中的关键作用，研究数据表明Rcn2是局部脂肪-成骨/免疫轴的关键调节因子，Rcn2确定为维持骨驻留细胞能量稳态的新型机械敏感脂解因子，为骨骼和免疫健康提供了有希望的靶标。

       厦门大学学报自然科学版发布的文章表明，骨骼干细胞（skeletal stem cells，SSCs）是一群能够自我更新并分化产生软骨细胞、成骨细胞和基质细胞的组织特异性干细胞。小鼠和人类SSCs的分化等级相继被鉴定，为骨退行性疾病如骨质疏松、骨关节炎、骨折不愈合等疾病的治疗带来了新希望。

       CathepsinK属于溶酶体蛋白酶，由329个氨基酸残基组成，在破骨细胞与巨噬细胞上均可表达，主要存在于破骨细胞的刷状缘中，参与破骨细胞对有机质的降解，造成骨吸收。CathepsinK抑制剂可以抑制其破骨作用，从而达到治疗骨质疏松的目的。目前此类药物包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib、ONO-5334。

       OP药物的天花板

       地舒单抗向前辈发起挑战

       在众多抗骨质疏松药物中，地舒单抗是一颗冉冉升起的新星。

       2013年6月，地舒单抗在美国上市，2019年5月在我国获批上市，地舒单抗最早被发现治疗骨质疏松症表现优异，并于2010年6月被美国FDA批准用于治疗绝经后女性骨质疏松症。之后陆续获FDA批准用于预防实体肿瘤骨转移患者的骨相关事件，治疗骨巨细胞瘤和治疗难治性恶性肿瘤的高钙血症。

       2011年，地舒单抗还获得了盖伦奖最 佳生物技术产品奖。该奖项被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，被誉为“医疗界的诺贝尔奖”，此外，地舒单抗还被称为抗骨质疏松药物的天花板。

       目前，国内临床上常用的抗骨质疏松药物以唑来膦酸为主，地舒单抗的惊艳亮相，能否撼动唑来膦酸的一线地位？

       相对于唑来膦酸，地舒单抗用法更为简便，无需静脉输液亦可减少医务人员工作量；地舒单抗价格也更便宜，其每年花费约为1248元，而唑来膦酸则需约3000元；且地舒单抗无肾功能要求，全程可用；短期来看，不良反应小于唑来腾酸，可以作为临床常规用药；但地舒单抗使用年限更长，且不能随意停药，停药后会让BMD下降，反而增加骨折风险，因此在停用地舒单抗后一般需要序贯使用唑来膦酸或其他二膦酸盐类药物。

       安进是地舒单抗的原研单位，安进也将其打造成为销售管线中的常青树。根据安进2022年年报，地舒单抗去年总销售额达56.4亿美元，其中用于骨质疏松症治疗的Prolia（60 mg/ml）达36.3亿美元，同比增长12%。

       2020年地舒单抗在中国上市后销售额逐年增长，近年来国产生物类似药的相继上市，引发市场关注。据药智数据统计，国内布局地舒单抗生物类似药的企业高达12家，其中，博安生物的Prolia于2022年11月获批，为全球第一个上市的Prolia生物类似药。迈威生物的迈利舒于2023年3月底获批。此外，齐鲁制药以及康宁杰瑞的地舒单抗生物类似药也已申报上市。

       结 语

       2023年世界骨质疏松日中国主题是“强肌健骨，防治骨松”。药物作为骨松防治的最有效手段，而新药研发可以填补现有药物的不足，提高治疗效果。

       当前，随着对OP发病机制的深入研究，新的理论、药物作用靶标和治疗方法被不断发掘。这些新治疗方法将克服经典药物的不足，成为骨质疏松治疗的未来方向，也是研究需要重点攻破的难点。