2023年，默沙东和礼来等众多MNC公布了其各家候选药物具有里程碑意义的临床试验结果。其中包括多款新药，如第一款 CMV 疫苗 mRNA-1647、创新补体B 因子抑制剂(Iptacopan) 和“first-in-class”激活素信号抑制剂 Sotatercept。这些药物目前处于不同临床试验阶段，较现阶段使用的治疗方法更有效。一旦这些药物获批，将有望为研发企业带来可观的收入。

       本文整理了5款极具看点的重磅潜在疗法以及市场竞争格局。

       PAH first-in-class疗法

       Sotatercept将遇多名强敌

       Sotatercept 是一款“first-in-class”激活素信号抑制剂，与标准治疗一起使用。在临床前实验中它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑，展现出很好的潜在优势。Sotatercept 是第一款获得FDA 突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法，并获得了FDA孤儿药资格认定。该药物最初由 Acceleron Pharma 公司开发，该公司被默沙东以 115 亿美元收购。

       肺动脉高压（PAH）是一种罕见且危及生命的疾病，会导致肺部血管狭窄，导致右心室功能障碍。目前这种疾病的治疗选择是血管扩张剂，例如前列环素类似物和磷酸二酯酶 5 抑制剂。

       在 3 期 STELLAR 临床试验中，与安慰剂相比，sotatercept 联合背景治疗在 24 周时使 6 分钟步行距离 (6MWD)试验得到了具有临床意义的改善,还缩短了首次发生临床恶化事件或死亡的时间。此外，STELLAR 研究的一项探索性事后分析显示，在背景治疗下给予 sotatercept 24 周后，会减小右心大小。

       Sotatercept预计将于2024年在美国上市，2025年在其他国家上市。Sotatercept将面临包括Tyvaso、Uptravi和Adempas等在内的多款药物竞争。

       Tyvaso 由 United Therapeutics开发，于 2009 年获得 FDA 批准，也是美国第一个也是唯一一个获批治疗PH-ILD的疗法。2022年前三季度的收入为6.31亿美元；强生的Uptravi于2015年作为孤儿药获FDA批准上市，用于成人肺动脉高压的治疗，2022年营收超过13亿美元。拜耳公司开发的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Adempas是另一种用于治疗PAH的药物。该药2022年前三季度的收入为1.81亿美元。由Aerovate Therapeutics 开发的伊马替尼吸入制剂(AV-101)有望成为该疾病的另一种疾病缓解疗法。

       在美国，每个 PAH 患者每年的直接医疗费用为 10 万美元。据GlobalData 数据，2029年日本、西班牙、法国、美国、英国、意大利、德国等7个国家的肺动脉高压（PAH）市场规模将达到75亿美元。预计 2029 年 sotatercept 将产生 11.3 亿美元的收入。

       AD新药Donanemab

       与Lecanemab分庭抗礼

       Donanemab 是一种单克隆抗体，可去除大脑中的 β-淀粉样蛋白，由礼来公司开发。在 III 期 TRAILBLAZER-ALZ 2 临床试验中，Donanemab 减缓了早期阿尔茨海默病患者的临床进展。值得注意的是，这种药物并不能治愈阿尔茨海默病，也不能阻止阿尔茨海默病患者的认知能力下降，只是起到缓解作用。

       礼来已提交 FDA 全面批准 donanemab 的申请。Donanemab有望在今年年底获得批准。据GlobalData预测，到2030年，中国、法国、意大利、英国、西班牙、日本、德国和美国等8个国家的阿尔茨海默病（AD）市场规模将达到137亿美元。Morningstar（晨星公司）曾预测donanemab 的年销售额峰值可能超过 70 亿美元。

       Donanemab在市场上的主要竞争对手是来自卫材与渤健共同开发的Lecanemab。据GlobalData预测，Lecanemab 在 2023 年至 2028 年间在全球总销售额将达 129 亿美元，在美国的销售额将达 77 亿美元。

       全球销售额有望达 68 亿

       KarXT来头不小

       KarXT（xanomeline-trospium）是由 Karuna Therapeutics 开发的一种口服毒蕈碱激动剂，目前正在评估其治疗精神分裂症和阿尔茨海默病精神病的效果。

       精神分裂症是一种精神疾病，其特征是出现幻觉、退出社交生活、妄想以及决策和记忆缺陷。它是全球造成残疾的主要原因。抗精神病药物不能有效治疗这种疾病，并会引起代谢综合征、体重增加和迟发性运动障碍等主要不良副作用。

       在 3 期 EMERGENT-3 临床试验中，与安慰剂相比，KarXT 使精神分裂症患者的阳性和阴性症状量表 (PANSS) 显著降低，具有临床意义。从第 2 周到试验结束，该药物还可持续减轻症状。

       KarXT可能面临 Cerevel Therapeutics 开发的 Emraclidine 的竞争。 Emraclidine 是另一种针对 M4 毒蕈碱受体的研究性精神分裂症治疗药物。

       根据市场研究未来(MRFR)的报告，2022年精神分裂症治疗的市场规模为55亿美元，预计到2030年将增至80.6亿美元。促进该市场增长的主要因素是心理健康意识的提高、新药开发资金的增加以及保险对心理健康治疗的覆盖。如果 KarXT 获得 FDA 批准，预计将于 2024 年上市。据Mizuho预测，KarXT 不同适应症的全球收入峰值可达 68 亿美元。

       潜在“first-in-class”抑制剂

       Iptacopan改变标准治疗潜力无限

       Iptacopan 是一种特异性靶向补体因子B的潜在“first-in-class”抑制剂，该靶点是替代补体通路的关键蛋白，作用于 C5 末端通路的上游，是诺华的重点开发项目。

       在 III 期 APPOINT-PNH 临床试验中，24 周后，iptacopan 使 92.2% 的 PNH 患者的血红蛋白水平增加了 2 g/dL 或更多，并且 97.6% 的患者不需要输注红细胞。62.8% 接受该药物治疗的患者血红蛋白水平持续保持在 12 g/dL 或更高。此外，Iptacopan 还在进行评估其治疗 IgA 肾病、C3 肾小球病和非典型溶血性尿毒症综合征的效果的临床试验。

       基于作用机制和临床疗效的显著优势，Iptacopan有望打破现有的治疗格局，重新定义PNH治疗标准。

       阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 是一种罕见的血液疾病，其中红细胞被补体系统过早破坏，导致尿液中出现血红蛋白。这种疾病可导致平滑肌肌张力障碍、溶血性贫血和血栓形成。全球每百万人中约有 38 人患有 PNH。

       FDA 已批准的 PNH 治疗方法包括Eculizumab、ravulizumab 和 pegcetacoplan 。Eculizumab 和 ravulizumab 是静脉注射 C5 抑制剂，可改善 PNH 患者的生存率。Pegcetacoplan 是一种 C3 抑制剂，可供从 C5 抑制剂转用的患者使用。Iptacopan 是优于 Eculizumab 和 ravulizumab 的药物，可用于接受抗 C5 治疗后仍存在贫血的 PNH 患者。Iptacopan 可以防止肝 脏、脾 脏和血管中红细胞的破坏。

       Iptacopan 可能面临新 PNH 药物的竞争。新PNH 药物包括 Crovalimab、BCX9930 和 Danicopan等， 目前均处于临床试验阶段。Crovalimab 是一种新型 C5 抑制剂，而 BCX9930 和 Danicopan 是 D 因子抑制剂。据Mizuho预测，2022年PNH的全球市场规模为43.1亿美元。2032年将增至122.7亿美元。据GlobalData预测，到 2032 年，Iptacopan 在美国的年销售额可能达到 6.37 亿美元。

       CMV头号候选疫苗

       mRNA-1647有望率先破局

       mRNA-1647 是由 Moderna 开发的一种在研信使 RNA (mRNA) 疫苗。该疫苗由脂质纳米颗粒 (LNP) 中的 6 个 mRNA 组成。这些 mRNA 编码糖蛋白 B 和五聚体复合物，它们是病毒的两种抗原。在 2 期临床试验中，该疫苗在 CMV 血清阴性个体中诱导了抗体反应。在 CMV 血清阳性个体中，这种疫苗增加了抗体滴度。该疫苗在参与者中具有良好的耐受性。

       巨细胞病毒（CMV）是一种病毒感染，一旦感染余生都会潜伏在体内。如果孕妇感染，婴儿可能会出现出生缺陷和长期残疾。遗憾的是，目前还没有针对这种病毒的可用疫苗。

       针对这种病毒的其他潜在疫苗也正在开发中。默沙东开发的V160值得重点关注，V160是一种复制缺陷型巨细胞病毒疫苗。在一项 1 期研究中，该疫苗具有良好的耐受性，并且还在 CMV 血清阴性个体中诱导中和抗体 (NAb) 滴度。Hookipa Pharma 开发的 HB-101 疫苗目前正在进行 II 期临床试验评估。GSK 也在开发 CMV 疫苗 GSK-3993129A，目前正在 II 期临床试验中进行评估。

       mRNA-1647 可能是第一个获得批准的候选疫苗。 该疫苗的III期临床试验将于2025年完成，该疫苗可能会在2027年上市。据GlobalData预测，到 2037 年，mRNA-1647 在美国的年总销售额将达到 6.5 亿美元。