2023年10月8日，BMS宣布以58美元/股的价格收购Mirati Therapeutics，相当于48亿美元的股权价值，考虑到附带价值权益，总价值可能高达58亿美元。

       通过此次收购，BMS获得的重要资产之一便是一款具有best in class潜质的KRAS G12C抑制剂Adagrasib，目前已获FDA批准，用于治疗携带KRAS G12C突变且已接受至少一种先前系统治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

       BMS表示，本次收购将加强其肿瘤学产品组合，布局晚期KRAS项目。事实上，除BMS外，Mirati还曾是多家MNC的追求目标。据摩根大通在2022年11月发布的一份报告显示，分析师推测，有可能参与竞争（收购Mirati）的公司有辉瑞、阿斯利康、默沙东等，因为这几家公司都缺乏晚期KRAS项目。该项交易的成本可能在每股185美元到200美元之间，总价值在105亿美元到120亿美元之间。

       而不到一年的时间，为何收购价格遭遇腰斩？

       手握全球第2款KRAS抑制剂的Mirati

       为何高开低走？

       Mirati成立于2013年4月，是一家专注于开发创新肿瘤疗法的生物制药公司。去年12月，Mirati的KRAS G12C抑制剂Adagrasib获FDA加速批准，成为全球第2款上市的KRAS药物（第1款是安进的Sotorasib）。

       KRAS是NSCLC中最常见的驱动基因之一，其所编码的KRAS蛋白通过MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）通路调控细胞生长和分化，GEF（鸟苷酸交换因子）/GAP（GTP酶激活蛋白）通过上调/下调KRAS结合的GTP来调整KRAS的活性：当和GTP结合时，KRAS处于激活状态；和GDP结合时，KRAS处于失活态。

       大多数情况下，KRAS都处于失活态。不过当RTK（受体型酪氨酸激酶）和配体结合时，被激活的RTK 将上调GEF（如SOS1）的活性，从而间接上调KRAS的活性，激活下游通路。总之，KRAS突变将导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，这导致KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。

       KRAS的突变种类很多，最常见的有G12C、G12D、G12V三种，在不同癌种中，KRAS各类型突变发生率不同，如G12C突变比例在肺腺癌（NSCLC的一种）中最高；G12D突变比例在胰 腺癌和结直肠癌中最高。

       很长时间以来，KRAS被看作是“不可成药靶点”，这是因为KRAS蛋白表面光滑，除了结合GTP/GDP的口袋外，缺乏明显的可成药的疏水性口袋；而且在细胞内GTP和KRAS亲和力极强（皮摩尔级），这就导致难以开发可以和GTP竞争性结合KRAS的小分子抑制剂。

       直到2021年5月，FDA加速批准安进的KRAS G12C抑制剂Sotorasib（商品名：Lumakras，代号AM510）获批上市，打破了KRAS不可成药“魔咒”。

       2022年12月，Mirati 的Adagrasib（商品名：Krazati，代号MRTX849）获FDA批准上市，用于转移性NSCLC患者的治疗，成为第2款获批上市的KRAS抑制剂。

       公开资料显示，2016年—2020年，全球主要KRAS突变阳性肿瘤的发病人数从180万上升至200.9万人，预计2024年将增长至222万人。KRAS庞大的患者基数和高速增长的市场潜力，使得一众大药企对相关布局公司产生了兴趣，Mirati就是其中之一。2020年，Mirati的股价曾高达249美元/股，市值达到170亿美元。

       不过进入2023年后，Mirati的形势急转直下。2023年5月，Mirati旗下另一款即将接近商业化的产品Sitravatinib III期临床失利。Sitravatinib是一种口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制包括TAM家族受体（Tyro3、AXL、MERTK）、Split家族受体 (VEGFR2、KIT）等的活性，临床前研究显示Sitravatinib可以减少髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞的数量（Treg），增加M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞的比例，从而改善肿瘤免疫微环境，逆转对免疫检查点抑制剂的抗药性。

       作为单药治疗，Sitravatinib对晚期NSCLC的抗肿瘤活性很小，但是从其作用机制来看，与免疫检查点抑制剂联用，或可增强其疗效。于是Mirati 开展了一项III期临床研究SAPPHIRE，以评估Sitravatinib与BMS的PD-1抑制剂nivolumab（商品名：Opdivo）联用相比多西他赛化疗在二线/三线NSCLC患者中的安全性和有效性。

       今年5月24日，Mirati宣布了SAPPHIRE研究的结果，虽然Sitravatinib+Opdivo联合组在ORR、PFS和缓解持续时间（DOR）等次要终点上优于多西他赛化疗组，但最终分析时，这些优势并没有转化为主要终点OS的提高，即Sitravatinib+Opdivo联合治疗相比多西他赛化疗没有显著提高二线/三线NSCLC患者的生存期。随后，Mirati终止了Sitravatinib的开发。

       不仅临床进展不顺，曾被寄予厚望的Adagrasib，上市后其商业化并未呈现资本期待的火爆。根据Mirati 2023第二季度发布的财报，Adagrasib销售额为1340万美元。另外今年7月21日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议拒绝批准Adagrasib在欧盟上市。

       一系列的“不达预期”出现后，曾被资本追捧的Mirati市值大幅缩水，就连曾被看好的全球第2款KRAS抑制剂似乎也被浇了冷水。同时，安进的KRAS抑制剂sotorasib甚至有失败的风险。

       可能无法“转正”的sotorasib

       安进的sotorasib凭借I/II期CodeBreaK 100研究的积极数据（总缓解率36%、疾病控制率81%，中位缓解持续时间10个月），于2021年5月获FDA加速批准上市，用于二线治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为第一款获批上市的KRAS抑制剂。

       然而在确证性III期CodeBreaK 200研究中，结果并未达到预期。CodeBreaK 200研究旨在评估sotorasib与多西他赛化疗相比，在携带KRAS G12C 突变NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者此前至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗。

       今年10月5日，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（OADC）以2:10的高票反对结果，认定确证性研究CodeBreaK 200的主要研究终点（无进展生存期PFS）不能被可靠解释。

       具体来说，CodeBreaK 200研究的核心问题在于多西他赛对照组有较高比例的患者脱离（23例），导致sotorasib的真实疗效难于评价。而且sotorasib组的PFS相较对照组仅有微弱提升（1.1个月），OS无获益，因此PFS无法被可靠解释。

       从OADC会议结果来看，sotorasib从快速批准转为完全批准的难度非常大。不过专家小组的反对只是对验证性临床试验的可靠性问题作出的判断，而不是对sotorasib整体的裁决。因此本次会议的反对结果可能不会导致sotorasib退出市场。FDA最后表示，将会基于整体结果和目前的治疗现状对sotorasib作出决定，对sotorasib完全批准的决定将于 2023 年 12 月 24 日做出。

       对于BMS来说，通过此次收购案，将Adagrasib纳入麾下，随着sotorasib遇挫，BMS似乎抓住了一个反超的机会。除此之外，Mirati还为BMS带来了什么？

       Mirati能为BMS带来什么？

       进入2023年以来，BMS已消减了多条管线，包括抗CTLA-4药物、STING激动剂、SIRPα拮抗剂以及ROR CAR-T疗法等，涉及实体瘤、血液瘤、自身免疫性疾病领域。

       在管线大幅调整背后，是BMS摆脱对重磅产品依赖的决心。今年第二季度，BMS共营收112亿美元，同比减少6%，其中血液稀释剂Eliquis和Opdivo贡献了大部分收入，不过这两款药物未来很快会面临专利悬崖。据BMS表示，Mirati的研发管线与自身的肿瘤管线非常契合，本次收购将加强BMS的产品线，帮助减少对重磅单品的依赖。

       Mirati的研发管线中还有MRTX1719、MRTX1133、MRTX0902等。其中MRTX1719是一种MTA/PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）抑制剂，处于I期开发阶段；MRTX1133是一种高亲和力KRAS G12D抑制剂，也处于I期临床阶段；MRTX0902是一款SOS1抑制剂，具有与其他靶向MAPK/RAS通路的药物联合使用的潜力，临床前研究显示，MRTX0902与Adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中能够显著缩小肿瘤体积。

       由上可见，Mirati产品的创新含量还是很高的，这些产品将是对BMS肿瘤管线的补充，也是单药开发和联合用药战略的有力候选者。事实上，BMS此次收购最引人注目的还是对于KRAS赛道的布局，虽然KRAS抑制剂的获批前景依然扑朔迷离，但我们应对创新药研发保持一定的耐心和信心，创新药研发向来九死一生，很多靶点都是在浮浮沉沉中揭开了真面目。至少，KRAS“不可成药”的魔咒不是已经被打破了吗？