创新药“九死一生”的故事，再次上演。近日，默沙东（MSD）/卫材（Eisai）公布了PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗，pembrolizumab）和卫材旗下的酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（仑伐替尼，lenvatinib）（即“可乐”组合）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的两项III期临床试验（LEAP-006和LEAP-008研究），均未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。

       这已经不是“可乐”组合首次在NSCLC领域遭遇失利。事实上，无论是Keytruda还是Lenvima，均是各自领域的顶流产品，那么强强联合为何没能取得预期中的结果呢？

       “可乐”组合的理论基础

       作为肺癌治疗领域的强势产品，Keytruda曾凭借KEYNOTE系列临床研究获批单药一线治疗PD-L1高表达、EGFR/ALK基因突变阴性NSCLC；联合化疗一线治疗非鳞NSCLC；以及联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的适应症。Lenvima作为多靶点小分子TKI，在多种实体瘤中展现出优异疗效，已获批治疗甲状腺癌、肾癌、肝细胞癌及子宫内膜癌。

       为了深挖这两款产品的潜力，2018年，默沙东和卫材签订了总额高达58亿美元的合作协议，他们通过LEAP（Lenvatinib And Pembrolizumab）项目，来评估“可乐”组合用于子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌这6大类型癌症的11个适应症、12项临床试验。

       从理论上来看，“可乐”组合是有强烈的协同基础的。在肿瘤生长过程中，需要持续地血管生成来支持生长。作为多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，Lenvima能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及进展相关的RTK，从而阻断肿瘤细胞生成新的血管，限制肿瘤的氧气和营养供给，“饿死”肿瘤。

       另外，肿瘤血管的不规则结构会限制免疫细胞进入，Lenvima通过抑制异常血管的生成，改善肿瘤微环境，促进T细胞从血管中进入肿瘤组织，产生更多的免疫效应细胞浸润，增强PD-1的响应率，达到1+1＞2的效果。

       “可乐”组合的高光时刻

       理论在实际中也得到了一定证明。在肝细胞癌（HCC）领域，针对晚期HCC的一线治疗KEYNOTE-524研究中（n=30），客观缓解率（ORR）为42.3%，无进展生存期（PFS）为9.7个月。在2019年的AACR会议上，“可乐”组合让患者总生存期（OS）达到20.4个月。远超一线疗法仑伐替尼单药的治疗效果（OS=13.6个月）。

       基于“可乐”组合的优异疗效，2019年7月，FDA授予“可乐”组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除HCC患者。同年9月，“可乐”组合获FDA加速批准用于子宫内膜癌的治疗，2021年7月获完全批准；2018年，FDA授予“可乐”组合在肾细胞癌（RCC）领域的突破性疗法认定，2021年8月，FDA正式批准该组合一线治疗晚期RCC的适应症。

       高光之后的落寞：LEAP项目折戟过半

       就在人们对“可乐”组合寄予厚望时，一线治疗晚期不可切除HCC的III期LEAP-002研究却以失败告终。2022年8月，默沙东宣布“可乐”组合一线治疗晚期不可切除HCC患者的III期LEAP-002研究，未达到OS和PFS的双重主要终点。这是一项随机、双盲III期临床研究，共纳入794例HCC患者，结果显示，“可乐”组合中位OS为21.2个月，Lenvima单药组为19.0个月，“可乐”组合虽有改善，但不具有统计学显著意义。

       同样的情况也出现在尿路上皮癌（UC）领域。在Ib/II期KEYNOTE-146 研究中，“可乐”组合在晚期UC中显示出较好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。但是在III期LEAP-011研究中，结果却未达到预期。LEAP-011研究旨在评估“可乐”组合对比“Keytruda+安慰剂”在不适合顺铂且PD-L1阳性或不适合铂类治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效，主要终点为PFS和OS的联合终点。

       结果显示，与Keytruda+安慰剂组相比，“可乐”组合在中位治疗持续时间（3.8个月vs 3.4个月）、中位PFS（4.2个月vs 4.0个月）、中位OS（11.2个月 vs 13.8个月）方面并没有显著优势，而且“可乐”组合伴随着明显增加的毒副反应。因此，III期LEAP-011研究未达到主要终点。

       2023年4月，III期LEAP-003和LEAP-017研究相继终止。LEAP-003研究旨在评估“可乐”组合与单独使用Keytruda相比，一线治疗成人不可切除或转移性黑色素瘤的效果。试验早期数据表明与Keytruda单药组相比，“可乐”组合显著改善了PFS。然而，在对中期数据分析时发现，与单独使用Keytruda相比，“可乐”组合并未改善OS。最终根据独立数据监测委员会的建议，默沙东和卫材终止了这项临床试验。

       LEAP-017研究旨在评估“可乐”组合与瑞格非尼（一种多激酶抑制剂，抑制肿瘤血管生成）或TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）相比，对接受过治疗的微卫星不稳定/错配修复缺陷（pMMR/MSI-H）的不可切除和转移性结直肠癌患者的疗效。结果显示，“可乐”组合与瑞格非尼或TAS-102相比，存在OS改善趋势，但差异不具有统计学显著意义。

       2023年8月，默沙东和卫材提供了III期LEAP-010研究的最新进展，该研究旨在评估“可乐”组合一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的效果。

       在第一次中期分析中，与Keytruda+安慰剂相比，“可乐”组合在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。在第二次分析中，与Keytruda+安慰剂相比，“可乐”组合却未显示出OS的改善，最终默沙东和卫材终止了这项研究。

       在近日刚刚公布的LEAP-006和LEAP-008研究中，LEAP-006旨在评价“可乐”组合+化疗与Keytruda+化疗（标准疗法）相比，一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。

       LEAP-008研究旨在评价“可乐”组合+化疗与Keytruda+化疗相比，在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。

       一系列后期临床研究的失败，让“可乐”组合逐渐失去光环。同时这一系列高开低走背后的原因，值得探索。

       OS获益有多难？

       在肿瘤领域，患者的OS延长，是评价药物临床价值的金标准。从上述失利研究可以看出，“可乐”组合能够改善ORR、PFS，但是无法转化成最终的OS改善。推测产生这一现象产生的原因可能与毒副作用有关，毒 性消耗了有效性带来的获益。临床研究中，对于联合用药来说，更需要注意平衡有效性与安全性，要求研究人员对如何优化剂量与用药时长进行探索。并且可能在后续治疗中产生交互作用，因此，在选择联合治疗方案时，还需要充分考虑患者的个体差异、肿瘤特征、药物特性、治疗策略等，以达到最 佳平衡。 我们通过复盘失败，找出有价值的信息，对后续研发有着重要的指导意义。