这两天PD-1又上了医药圈的“热搜榜”，源为百济神州的“百泽安”引爆。

       失之东隅，收之桑榆

       近日，百济神州宣布，已与诺华签订了终止合作协议，即诺华退还PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。消息一出，业界哗然，毕竟曾经百济神州与诺华的高调“牵手”在PD-1领域可是轰动一时。

       不过，在人们还来不及思考诺华为何要放弃百泽安的时候，同日发布的另一则公告却显示，百泽安欧盟委员会获批，单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的成人患者，同时FDA受理了百泽安的上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。

       万众瞩目的PD-1市场，百济神州的这波操作着实赚足了眼球，三则消息叠加，对于百济神州可谓是喜忧参半，业界也是津津乐道，似乎一日之间，百泽安就像坐了过山车，人们担忧诺华的离去会让百泽安跌进谷底，然而，百泽安出海欧洲，又快速将自己拉回高位，一切源于百泽安的实力一直在线。

       百泽安在海外和国内市场的研发进度都属于国产PD-1的第一梯队。截至目前，百泽安的全球临床开发项目已在超过30个国家和地区开展21项注册可用临床试验。百济神州已宣布10项3期关键性研究的积极结果，这些研究涉及多种肿瘤类型和疾病阶段，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌等。

       在国内，百泽安已有11项适应症获批，其中9项适应症被纳入国家医保目录，已在国内获批的适应症涵盖非小细胞肺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、膀胱转移性恶性肿瘤等。此外，百泽安的一线肝细胞癌适应症有望今年在国内获批上市，根据药监局官网，目前已进入在审评审批状态。

       销售方面，自上市以来，百泽安在国内的销售表现强劲。2023年上半年，百泽安在中国的销售额总计18.36亿元，同比增长46.76%，成为了2023H1国内PD-1销售TOP1。

       百泽安的优秀正是其接受大风大浪洗礼的底气，诺华的退出，倒不至于让百泽安元气大伤。

       和平分手，各自安好

       根据公告，此次与诺华的终止协议不会影响百济神州瑞士前期已从诺华收到的6.5亿美元的现金首付款。百济神州同意继续为诺华提供替雷利珠单抗的临床试验用药，以支持其临床试验的开展。诺华将向百济神州提供过渡服务以确保替雷利珠单抗开发和商业化计划中的关键事项顺利推进，包括对生产、药政申报、药品安全和临床事项的支持。

       对于百泽安，不管是诺华主动退出还是百济有意收回，这场较为“和平”的分手，似乎百济早已做好心里建设，因为这并不是二者第一次“分手”。就在今年7月，诺华宣布终止与百济神州的TIGIT单抗的ociperlimab（欧司珀利单抗）选择权协议，随后，百济神州的瑞士子公司获得了开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全球权利。

       2021年诺华从百济神州手里获得百泽安和ociperlimab这两款单抗的海外权益，并支付了总共将近10亿美元的首付款，如今仅两年时间，全部“中途夭折”，对于诺华而言，终止与百济神州的这两项合作为之付出了不小的代价，毕竟首付款是不退的，诺华为何要“忍痛”弃子？

       其实，诺华的选择更多还是出于市场原因和自身的管线战略调整。在诺华7月放弃欧司珀利单抗单抗的时候，很多人就已预见百泽安的结局，因为，TIGIT与PD-1的组合被认为在提高药效的同时，还有望降低毒副作用，产生“1+1>2”的效果。但严格意义上来讲，从时间线上并不能说导致PD-1合作终止是因为TIGIT（因为当初百济神州与诺华就PD-1的合作要远早于TIGIT）。

       近两年，诺华在财报中已经多次提到要聚焦自己的核心业务，砍掉不必要的管线，实体瘤管线数量占比从2021年将近50%锐减到如今仅20%多，单2023Q1，诺华就削减了10%非核心管线，当下的肿瘤管线比较单薄。

       另外，自2021年1月签署协议以来，PD-1抑制剂的市场格局已发生重大变化，市场竞争异常激烈，而且，据统计，全球近90%市场份额被默沙东，BMS，阿斯利康和罗氏四家企业垄断，因此诺华迫于潜在的市场竞争压力，放弃百泽安并不让人意外。

       另一方面，对于百济神州而言，百泽安已经在欧洲获批，在美国，二线食管癌也在审查当中，并且美国食品药品监督管理局已经来中国做了GMP核查，意味着百泽安在美国也接近获批。

       诺华退出也意味着百济神州要搭建自己的商业化团队，在全球进行商业化销售，市场担忧的正是百济神州接下来即将面临海外商业化挑战。

       不过百济神州表示，后期欧洲及美国市场的商业化自己能做，因为百济神州目前在海外主要国家已经有销售团队，已有团队虽然是血液瘤团队，但所有基础设施和组织框架都是完备的，包括市场准入、政府事务、医保、商业保险这些团队。所以百济接下来做PD-1的商业化，实际上就是加人的问题，其他的没有障碍，不需要完全建一个新的团队，以前百济拿的是PD-1海外销售百分比，现在可以获得全部的收入，对业绩来说反而是一个推动力。

       此外，没有诺华的帮衬，百泽安后续的全球化注册过程百济也能自己推进，不需要和诺华进一步商量，百济神州会更加快速、高效地开发百泽安。

       如此看来，这场和平的分手，双方都各自安好。

       PD-1出海一直是“勇者”的游戏

       在过去两年，PD-1抑制剂已成为最卷的赛道之一，众多药企蜂拥涌入，在竞争异常激烈的赛道，不少企业出海企图在海外市场探索更多可能，诚如恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物等都纷纷踏上了出海之路。但对于多数药企而言，“出海”并不容易，甚至是挑战大于机遇的一场“豪赌”。

       今年以来，除百济神州的百泽安和ociperlimab被诺华“退货”，还有多款创新药的“出海”合作被终止，某种程度上是一种不退首付款的“退货”，比如，诺诚健华的核心产品奥布替尼被渤健“退货”，加科思的核心产品SHP2抑制剂被艾伯维“退货”。

       回归PD-1赛道，百泽安也不是第一款遭到海外大厂“退货”的国产PD-1药物。在此之前，信达生物、基石药业都曾有过相似遭遇。2022年2月，信达生物的信迪利单抗遭到合作方礼来的退回；今年5月，基石药业的PD-L1药物舒格利单抗，同样被海外合作方EQRx舍弃。

       可见创新药借船出海风险很高，且不可把控，而自主出海更是步履维艰，很多企业自主出海第一步便是获得FDA的认可，但是这些年，被但是FDA拒之门外的中国创新药不在少数，例如和黄医药的索凡替尼、信达的信迪利单抗等，这些挑战对试图出海的企业来讲，都是需要预见并经历。所以，百泽安出海欧洲，并且美国市场也获批在即，确实难能可贵。

       至2023年，全球范围内获批上市的PD-1/PD-L1药物超过20款，其中在中国获批上市的已有10余款，整个PD-1全球市场规模还是非常大，全球大约是500亿美元。

       虽然全球市场90%被四大巨头垄断，但是对百济神州而言，500亿美元的1%就是5亿美元，如果2%的话，就是10亿美元，这个市场容量对于百济神州来说，机遇非常大，相比于四巨头，就算百泽安在欧洲市场及美国市场百泽安只能分得一小杯羹，哪怕只能抢占1%的市场份额也能给百济带来相当可观的商业化收益。

       百泽安在欧洲市场胜算多大暂未可知，但无论如何，百济神州当之无愧的PD-1的勇者。

       结 语

       此次百泽安成功拿到欧洲入场券，成为第一个自主出海的国产PD-1，以及即将登录美国市场，都证明了百泽安内功强大，虽然诺华给百泽安关上了一道门，但是百济神州又为百泽安多开了一扇窗，百泽安未来可期。