英飞凡单药治疗对照标准化疗可降低晚期或复发性子宫内膜癌疾病进展或死亡风险29%

       第一个在晚期或复发性子宫内膜癌中证明免疫疗法联合PARP抑制剂临床疗效的III期临床研究

       上海DUO-E III期临床研究取得积极结果，其主要分析结果显示：在新确诊的晚期或复发性子宫内膜癌患者的整个研究人群中，与标准化疗相比，英飞凡（通用名：度伐利尤单抗）加铂类化疗治疗后，使用度伐利尤单抗单药维持治疗或度伐利尤单抗联合利普卓（通用名：奥拉帕利）维持治疗的无进展生存期（PFS）均有统计学差异和临床获益。

       该研究结果在西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会的论文报告会上公布（报告#LBA41），同步在线发表在《临床肿瘤学杂志》上。

       在整个研究人群中，结果显示：对照标准化疗组，度伐利尤单抗加化疗治疗后使用度伐利尤单抗联合奥拉帕利维持治疗（度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组）和度伐利尤单抗加化疗治疗后使用度伐利尤单抗单药维持治疗（度伐利尤单抗治疗组）可将疾病进展或死亡风险分别降低45%（HR 0.55; 95% CI 0.43-0.69; p<0.0001）和29%（HR 0.71; 95% CI 0.57-0.89; p=0.003）。度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组的中位生存期为15.1个月，对照组为9.6个月。

       错配修复（MMR）状态是子宫内膜癌的一个重要生物标志物，因此在DUO-E研究中按MMR状态进行了预设的探索性亚组分析。错配修复功能正常（pMMR）患者的分析结果显示：与对照组相比，度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组和度伐利尤单抗治疗组的疾病进展或死亡风险分别降低了43%（HR 0.57；95% CI 0.44-0.73）和23%（HR 0.77；95% CI 0.60-0.97）。度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组的中位PFS为15个月，对照组为9.7个月。

       对错配修复功能缺陷（dMMR）患者的分析结果显示：与对照组相比，度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组和度伐利尤单抗治疗组的疾病进展或死亡风险都有类似降低，分别降低了59%（HR 0.41；95% CI 0.21-0.75）和58%（HR 0.42；95% CI 0.22-0.80）。

       中期总生存期（OS）数据显示：在总体人群中，两种治疗方案都呈现出良好的趋势。

       德克萨斯大学MD安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学教授、本研究的主要研究者Shannon N. Westin教授表示：“这个结果首次显示免疫疗法与PARP抑制剂相结合为患者带来显著临床改善的潜力，DUO-E研究的数据可能会为肿瘤学家提供开创性的途径来提高子宫内膜癌患者的治疗效果。”

       阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示：“大多数晚期子宫内膜癌患者的治疗选择有限，尤其是那些错配修复功能正常的患者，这个情况多年来一直没有改变。我们很高兴DUO-E研究数据显示当度伐利尤单抗和奥拉帕利联用或单用度伐利尤单抗时有临床意义的疾病改善。我们期待着与全球监管机构讨论这些数据，并尽快将这些重要的创新治疗方法带给患者。”

       PD-L1是度伐利尤单抗在其他适应症中的已知生物标志物。基于PD-L1状态的预设分析显示：在PD-L1阳性人群中，与对照组相比，度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组和度伐利尤单抗治疗组的疾病进展或死亡风险分别降低了58%（HR 0.42；95% CI 0.31-0.57）和37%（HR 0.63；95% CI 0.48-0.83）。度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组的中位PFS为20.8个月，对照组为9.5个月。

       在PD-L1阴性人群中，与对照组相比，度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组和度伐利尤单抗治疗组的疾病进展或死亡风险分别降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.55-1.16）和11%（HR 0.89；95% CI 0.59-1.34）。

       两种治疗方案（度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组和度伐利尤单抗治疗组）的安全性和耐受性与之前临床研究中观察到的以及已知的单种药物特征基本一致[1],[2]。

       在整个研究期间，度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗组报告的最常见不良事件（影响20%或更多患者）为贫血（62%）、恶心（55%）、疲劳和虚弱（54%）、脱发（51%）、中性粒细胞减少（42%）、便秘（33%）、血栓性全血细胞减少（30%）、腹泻（28%）、呕吐（26%）、周围神经病变（25%）、周围感觉神经病变（25%）、关节痛（24%）、食欲下降（23%）、白细胞减少（20%）和尿路感染（20%）。

       在整个研究过程中，度伐利尤单抗治疗组最常见的不良反应是脱发（50%）、贫血（48%）、疲劳和虚弱（43%）、恶心（41%）、中性粒细胞减少（36%）、腹泻（31%）、关节痛（30%）、血栓性全血细胞减少（28%）、便秘（27%）、周围神经病变（26%）、周围感觉神经病变（26%）和呕吐（21%）。

       关于子宫内膜癌

       子宫内膜癌症是一种高度异质性疾病，起源于子宫内膜组织，最常见于绝经女性，平均确诊年龄超过60岁[3-5]。子宫内膜癌是全球第六大常见女性肿瘤。预计到2040年子宫内膜癌的发病率和死亡率将分别增加约46%和62%（分别从2020年的417,400例发病和97,400例死亡增加到2040年的608,130例发病和157,813例死亡）[6],[7]。

       大多数子宫内膜癌患者在确诊时处于疾病的早期阶段，病灶尚局限于子宫。患者通常接受手术和/或放射治疗，5年生存率很高（约95%）。晚期（III-IV期）患者的预后通常较差，5年生存率约为20-30%。传统上，晚期子宫内膜癌的标准治疗方法仅依靠化疗[5],[8],[9],[10],[11],[12]。针对改善晚期或复发子宫内膜癌长期疗效的新型治疗方案和策略尚有较高需求未能得到满足[10],[13]。

       关于DUO-E研究

       DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，旨在评估新诊断的晚期或复发性子宫内膜癌患者中与单用铂类化疗相比，一线使用度伐利尤单抗加铂类化疗（卡铂和紫杉醇）治疗后度伐利尤单抗单药或度伐利尤单抗加奥拉帕利作为维持治疗的有效性。

       DUO-E研究中，699名新诊断或复发的III或IV期上皮性子宫内膜癌患者被随机分组，接受标准铂类基础化疗外给与度伐利尤单抗（1120mg）或安慰剂，每三周一次。在4-6个周期化疗后，患者（病情未进展）每四周接受一次度伐利尤单抗（1500mg）或安慰剂作为维持治疗，同时给与300mg奥拉帕利（300mg BID，2x150mg片剂，每日两次）或安慰剂，直至病情进展。

       研究的双重主要终点是与标准疗法比较各治疗组的无进展生存期（PFS）。核心次要终点包括总生存期（OS）、安全性和耐受性。分层因素包括DNA错配修复状态、复发状态和地理位置。错配修复功能缺陷（dMMR）表明无法修复DNA复制错误，导致癌症风险增加，而错配修复功能正常（pMMR）则表明DNA修复途径完好，错配修复途径处于激活并行驶功能状态[14],[15]。该研究由阿斯利康公司独立赞助，在美国、欧洲、南美和亚洲等22个国家的253个研究地点开展。

       有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

       关于度伐利尤单抗

       英非凡（度伐利尤单抗）是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻止PD-L1跟PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。

       基于PACIFIC III期研究，度伐利尤单抗是唯一获得批准用于 III 期不可切除的非小细胞肺癌患者的免疫疗法和全球标准治疗，这些患者在化放疗后无疾病进展。基于CASPIAN III期研究，度伐利尤单抗在美国、欧盟、日本、中国和世界上许多其他国家也被批准用于治疗广泛期小细胞肺癌 (SCLC)。此外，基于POSEIDON III期研究，度伐利尤单抗与短期疗程的曲美木单抗（Imjudo）和化疗联合在美国、欧盟和日本获批用于治疗转移性非小细胞肺癌。

       除肺癌适应症外，基于TOPAZ-1和HIMALAYA III期研究，在美国、欧盟、日本和其他一些国家获得批准，度伐利尤单抗与化疗药物（吉西他滨加顺铂）联合用于治疗局部晚期或转移性胆道癌患，与曲美木单抗联合用于治疗不可切除的肝细胞癌。在少数国家，度伐利尤单抗还获准用于先前接受过治疗的晚期膀胱癌患者。

       自2017年5月首次获批以来，已有20多万名患者接受过度伐利尤单抗治疗。

       作为研发计划的一部分，度伐利尤单抗正在进行单药以及与其他抗癌治疗联合治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、多种胃肠道癌和其他实体瘤患者的试验。

       关于奥拉帕利

       奥拉帕利是第一个PARP抑制剂类药物，也是第一个靶向药物用于阻断有同源重组相关（HRR）基因缺陷细胞/肿瘤的DNA损伤应答（DDR），如BRCA1和/或BRCA2基因突变，或由其他药物（如新型激素类药物[NHAs]）诱导缺陷的细胞/肿瘤。

       奥拉帕利对PARP酶的抑制，导致与DNA单链断裂结合的PARP被捕获，复制叉停滞而后崩塌，继而DNA双链断裂，造成癌症细胞死亡。

       奥拉帕利目前已在多个国家获批多个瘤种的适应症，包括对铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗，以及单药与联合贝伐珠单抗分别用于 BRCA 突变 (BRCAm) 和同源重组修复缺陷 (HRD)阳性晚期卵巢癌的一线维持治疗； 用于胚系 BRCA 突变 (gBRCAm)、HER2 阴性转移性乳腺癌（在欧盟和日本，这包括局部晚期乳腺癌）；用于gBRCAm，HER2 阴性高危早期乳腺癌（在日本，包括所有 BRCAm HER2 阴性高危早期乳腺癌）；用于 gBRCAm 转移性胰 腺癌； 与阿比特龙联合治疗无化疗指征的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)（欧盟），及单药治疗既往 NHA 治疗进展的HRR 基因突变的 mCRPC患者（欧盟和日本仅 BRCAm）。在中国，奥拉帕利被批准用于治疗铂敏感复发卵巢癌维持治疗， BRCA 突变的初诊晚期卵巢癌的维持治疗，联合贝伐珠单抗作为初诊HRD 阳性晚期卵巢癌的维持治疗，以及BRCA 突变的 mCRPC治疗。

       奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业化，既可作为单一疗法，也可与其他潜在药物联合使用。两家公司正在独立开发奥拉帕利，并将其与各自的PD-L1和PD-1药物度伐利尤单抗和可瑞达（帕博利珠单抗）联用并进行商业化。奥拉帕利已用于全球 75,000 多名患者，针对该药的临床开发计划广泛，阿斯利康和默沙东正共同努力评估奥拉帕利单用和作为联合疗法在多个癌症类型中是如何影响多种PARP依赖性肿瘤的。奥拉帕利是阿斯利康业界领先的针对癌细胞DDR机制的潜在新药组合的基础。

       关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

       阿斯利康正引领肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

       阿斯利康专注于具有挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

       阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。

       参考文献：

       [1]. FDA. Highlights of prescribing information - Lynparza. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/208558s014lbl.pdf. Accessed October 2023.

       [2]. FDA. Highlights of prescribing information – Imfinzi. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761069s018lbl.pdf. Accessed October 2023.

       [3]. Dork T, et al. Genetic Susceptibility to Endometrial Cancer: Risk Factors and Clinical Management. Cancers (Basel). 2020;12(9):2407.

       [4]. American Cancer Society. What is Endometrial Cancer? Available at https://www.cancer.org/cancer/endometrial-cancer/about/what-is-endometrial-cancer.html. Accessed October 2023.

       [5]. Oakin A, et al. ESMO Guidelines. Endometrial Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2022;33(9):860-877.

       [6]. World Cancer Research Fund International. Endometrial Cancer Statistics. Available at https://www.wcrf.org/cancer-trends/endometrial-cancer-statistics/. Accessed October 2023.

       [7]. IARC. WHO. Corpus Uteri. Estimated Numbers from 2020 to 2040, Females, Age [0-85+] World. Available at https://gco.iarc.fr/tomorrow/en/dataviz/trends Accessed October 2023.

       [8]. Carlson R. Advanced Endometrial Cancer Carboplatin-Paclitaxel Regimen Promising. Oncology Times. 2003;25(22):36.

       [9]. Ferris JS, et al. Uterine Serous Carcinoma: Key Advances and Novel Treatment Approaches. Int Gynecol Pathol. 2021;31(8):1165-1174.

       [10]. Matrai CE, et al. Molecular Evaluation of Low-grade Low-Stage Endometrial Cancer With and Without Recurrence. Int Gynecol Pathol. 2022;41(3):207-219.

       [11]. Wright JD, et al. Contemporary Management of Endometrial Cancer. Lancet. 2012 Apr 7;379(9823):1352-60.

       [12]. Monk BJ, et al. Real-World Outcomes in Patients with Advanced Endometrial Cancer: A Retrospective Cohort Study of US Electronic Health Records. Gynecol Oncol. 2022;164(2):325-332.

       [13]. Soumerai T, et al. Clinical Utility of Prospective Molecular Characterization in Advanced Endometrial Cancer. Clin Cancer Res. 2018;24(23):5939-5947.

       [14]. Assasi N, et al. DNA Mismatch Repair Deficiency Tumour Testing for Patients With Colorectal Cancer: Recommendations. CADTH Optimal Use Report, No. 5.3d. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2016.

       [15]. Fight Colorectal Cancer. Available at https://fightcolorectalcancer.org/blog/dna_mismatch_repair_and_5-fu_whats_the_connection/. Accessed October 2023.