“忍一忍，实在忍不住再用药”这是中国早些年大多数疼痛患者的基本想法。

       彼时，疼痛与金钱相比，患者毫不犹豫的选择了后者，这一点如今在老一辈的人身上依旧可以看到些许影子。而如今，随着人民生活水平的提升以及医疗常识的增长，止痛药物的副作用和成瘾性却又成为了“能不用就不用”新的理由。

       前几日，海思科HSK21542注射液用于腹部术后镇痛适应症的上市申请获国家药监局受理，虽然其作为全球第一个递交术后镇痛适应症上市申请的外周 kappa阿 片受体激动剂，可谓止痛药市场的突破，可却也未能完全脱离“阿 片类”止痛药的桎梏，既是幸事也是悲哀。

       怕痛更怕上瘾 阿 片类镇痛药的两难

       目前来讲，常用镇痛药分为阿 片类、非甾体抗炎药（对乙酰氨基酚、布洛芬等）、非选择性NSAIDs、选择性COX-2抑制剂和曲马 多等，虽然镇痛药种类较多，但从镇痛效果及心血管和肾 脏副作用受限等方面综合对比，阿 片类镇痛药仍是目前疼痛医学的基石药物，2021年，全球阿 片类药物市场规模达226.6亿美元。

       但是，阿 片类药物长期使用会导致成瘾，也让阿 片类镇痛药自诞生以来就饱受争议，美国FDA在2016年就已发布警告限制阿 片类镇痛药的使用；强生2019年因助长阿 片类药物成瘾危机，被罚5.72亿美元，此后的2021年，强生及Amerisource Bergen、Cardinal Health和Mckesson三大分销商以支付260亿美元代价，与原告方达成和解，以解决超千起阿 片类药物法律诉讼。

       然而镇痛药市场需求过于巨大，据《中国疼痛医学发展报告(2020)》显示，仅我国慢性疼痛病人数就已超3亿，且以每年仍在以1000万至2000万速度增长，纵然明知风险，却又不得不使用，就是目前阿 片类止痛药的尴尬局面。

       据镇痛药PDB样本医院销售数据显示，多年来，阿 片类镇痛药不仅占临床用药的最多席位，且占有绝 对多的市场份额，2022年镇痛类药物PDB样本医院销售额为53.65亿元，仅地佐 辛、舒芬 太尼、瑞芬 太尼和布托 啡诺4款阿 片类镇痛药的合计销售额就达36.78亿元，占市场份额的68.56%。

       治痛与成瘾，不仅让阿 片类镇痛药陷入了两难，更让患者在治痛与忍痛中陷入了纠结。

       镇痛药市场的大变 不止是“销烟”

       当然，随着阿 片类市场矛盾的激化，医学界关于阿 片类止痛药的升级与替换也从未停止，上述海思科的HSK21542注射液本质上虽仍是阿 片类药物，但其却属于外周K受体激动剂，具有高选择性和亲和性，在G蛋白参与下协同调控钾离子流和钙离子流，并通过抑制背根神经节和外周末梢感觉神经兴奋性，减少炎性因子及神经递质释放，阻断疼痛和瘙痒信号传导。

       临床研究结果表明，HSK21542注射液整体安全性和耐受性良好，因其不透过血脑屏障，在发挥外周镇痛、止痒药效的同时，可避免中枢阿 片类药物致幻、成瘾、呼吸抑制等副作用。

       并且，海思科还将HSK21542以片剂的剂型开展了用于治疗慢性瘙痒的临床试验，换而言之，HSK21542在用于镇痛方面，不仅能以注射剂型的形式存在，还有片剂口服的潜力，未来的受众群体也将由手术患众扩大为诸多慢性镇痛需求的群体，HSK21542让阿 片类镇痛药在内部开展了一次“硝烟”运动。

       此外，海思科在镇痛药方面的创新不止是“硝烟”，其开发的HSK16149胶囊用于治疗带状疱疹后神经痛（PHN）适应症的上市申请，在上个月也获国家药监局受理，其用于治疗糖尿病周围神经痛（DPNP）适应症上市申请也处于技术审评阶段，是中国 第一个自主知识产权治疗DPNP药物。

       原理上，HSK16149胶囊可与中枢神经系统中电压敏感型钙离子通道α2δ受体结合，减少中枢神经系统电压依赖性钙通道的钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质释放。

       其2/3期临床数据显示，每日40mg和80mg的HSK16149与安慰剂相比，在第5周时平均每日疼痛评分（ADPS）相对基线变化存在显著差异，且从第1周开始，HSK16149的下降幅度已大于安慰剂，在第2周时已有显著差异，表明第1周就已表现出疼痛缓解。值得一提的是，HSK16149临床研究成果在2023年6月的第83届美国糖尿病协会科学（ADA）年会上得以展示。

       带状疱疹年发病率约为3-5‰，约9%-34%患者会发生PHN，据估算我国约有400万PHN患者，临床推荐PHN一线治疗药物均为钙离子通道调节剂普瑞巴林和加巴喷丁，但均需滴定给药（先服用小剂量一段时间，耐受后再逐步增加至治疗剂量），且存在疗效不佳、不良反应发生率高等不足，且目前国内尚无药物批准用于DPNP的治疗。

       HSK16149将给PHN和DPNP患者提供安全有效的新治疗选择，值得一提的是，海科思前不久获批临床的另一款镇痛药HSK36357胶囊，用于神经病理性疼痛治疗，有显著的体内镇痛作用，可为多种神经病理性疼痛提供具有新治疗机理的口服疗法。

       多种靠“忍”过日子的痛疾，将告别“穷”药时代。

       两个非阿 片类靶点值得期待

       在告别治痛“眉毛胡子一把抓”，细分疼痛病因药物的路上，除了海思科在镇痛药上的创新成果外，还有NGF和Nav1.8两个最被看好的靶点，有望绕开阿 片类成瘾性的限制。

       据药智数据查询显示，NGF和Nav1.8靶点用于治疗疼痛的临床研究也是丰富多彩，NGF靶点用于治疗骨关节炎疼痛、癌症疼痛、腰痛、骨转移疼痛、慢性疼痛和神经痛的临床药物累计达22个，其中再生元的fasinumab和礼来/辉瑞的tanezumab已进展至临床3期；Nav1.8靶点在术后疼痛、PHN、神经痛、丛集性头痛等各类疼痛临床研究上也均有涉足，其中美国福泰制药的VX-548已进展至临床3期，其针对治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术后急性疼痛的2期临床研究结果，发表在2023年8月的《新英格兰医学杂志》。

       尽管NGF和Nav1.8两个靶点在镇痛领域的进展并不顺利，辉瑞、再生元因安全性问题终止已达3期的NGF靶点药物临床试验，而在Nav1.8靶点进展最快的福泰制药也曾停止了另一款同靶点药物VX-150的临床试验。

       但困难并没有让后来者望而却步，国内药企泰 诺麦博生物的NGF靶点药物TNM009在2023年4月获批临床；海博为药业的Nav1.8靶点药物HBW-004285在2023年4月获批临床。

       知难而退，知难而上，是创新药领域常有的事，好在海思科在镇痛药的发展上，已撕开了一个小口，百花齐放的那天也就不远了。