前列腺癌作为男性的“专属”癌症，在我国已经成为了男性发病率第六的恶性肿瘤，多发于65岁以上老人，且至今发病率依然在攀升，也因此成就了上百亿美元的市场。雄激素受体（AR）在前列腺癌的发展有着重要的影响，因此AR也成为治疗前列腺癌的重要靶点，AR抑制剂成为治疗前列腺癌的重要手段之一。

       随着国产大军的加入，国内AR抑制剂市场再度涌动，且愈加剧烈。

       半壁江山

       随着安斯泰来恩扎卢胺用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）新适应症获CDE受理，使得这款畅销药在中国即将集齐前列腺癌三大适应症（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）“大满贯”。

       在美国市场，恩扎卢胺早已在2019年12月获批扩展适应症，成为全球第一款可治疗三种不同形态晚期前列腺癌（mHSPC、mCRPC、nmCRPC）的口服药物。2019年，恩扎卢胺在全球前列腺癌药物市场份额中的占比已达到33.9%，2022年更是创下46亿美元的销售额，成为前列腺癌治疗领域名副其实的“药王”。

       恩扎卢胺的实力超群，主要归功于其作用靶点——雄激素受体（AR）。

       前列腺癌作为男性新发及死亡最高的瘤种之一，新发患者正在逐年增加。近年来，我国前列腺癌发病率已呈现快速上升趋势，且患者在就诊时大多数已处于晚期，5年生存率显著低于发达国家。

       前列腺癌属于多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制，因此需在不同的演变阶段更换不同的治疗方案。

       具体来看，前列腺癌可分为几种类型：局限性前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，mCRPC是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。目前，市场上治疗前列腺癌的药物超过10种，其中以雄激素剥夺治疗（ADT）和雄激素受体（AR）治疗占据主要市场份额。在未来10年，前列腺癌治疗领域AR抑制剂仍然将会是市场上销售额最大的品种。

       由于前列腺癌具有雄激素依赖性，因此通过控制雄激素能达到治疗前列腺癌的目的。

       雄激素受体（AR）是一种类固醇受体，作为调节基因表达的DNA结合转录因子，通过结合雄激素，包括睾 酮和二氢睾 酮在细胞质中，然后易位到细胞核，从而调节一系列基因的转录。

       AR抑制剂的作用机制，就是内源性阻断雄性激素与AR的结合，从而抑制AR信号通路的正常激活，阻断雄性激素和AR的结合，让雄性激素无法发挥其生物学效应，进而影响前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗前列腺癌的目的。在前列腺癌的治疗中，AR抑制剂是个十分重要的治疗手段，可贯穿早期内分泌治疗至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。

       基于AR抑制剂在前列腺癌治疗方面出色的疗效，AR抑制剂在前列腺癌药物占比达56%，随着二代产品市场份额增加及联用疗法的探索，到2029年占比有望达57.8%，这其中恩扎卢胺依旧雄风不减。

       独领风骚

       截至目前，全球范围内已上市的治疗前列腺癌的AR抑制剂有7款，分别为第一代AR抑制剂氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和第二代AR抑制剂恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺和瑞维鲁胺，其中瑞维鲁胺为国产原研药物。

       以比卡鲁胺为代表的一代非甾体类AR抑制剂曾经是治疗前列腺癌的一线用药，但是由于对晚期前列腺癌疗效不显著，并有可能激活促进肿瘤的生长，逐渐退出了历史舞台，而以恩扎卢胺为首的二代AR抑制剂逐渐成为了主流治疗药物。

       2021年，美国市场二代AR抑制剂已全面替代一代药物，其中恩扎卢胺在美国前列腺癌药物市场占比达38%。安斯泰来的恩扎卢胺软胶囊于2012年在美国获批上市，用于治疗化疗失败后的mCRPC，此后还获批了未经化疗的mCRPC、nmCRPC和mHSPC等适应症，贯穿前列腺癌治疗的多个阶段。2021年、2022年全球销售额分别高达41亿美元、46亿美元。

       在国内市场，前列腺癌诊疗中仍以第一代AR药物为主。根据药渡数据，2022年，比卡鲁胺为AR抑制剂中销售额最高的产品，总销售规模达8.3亿元，由于纳入集采，同比下降44.07%。其中阿斯利康市占率46.66%、朝晖药业18.28%、振东制药17.58%、海正药业15.14%等；氟他胺总销售额2930万元，由天士力和复旦复华瓜分。

       恩扎卢胺等二代产品由于上市时间较晚，目前市场份额占比较低，但二代AR抑制剂进入医保后放量可期，且具备广阔的一代AR药物迭代的市场空间。根据药渡数据，2022年，恩扎卢胺总销售规模3.1亿元，原研厂家安斯泰来和首仿豪森药业瓜分市场，市占率分别为95.28%、4.72%；阿帕鲁胺总销售规模2.34亿元，仍由原研厂家杨森独占。

       在二代AR抑制剂仍由外资企业把持的局面下，我们欣慰地看到，国内药企正在不断奋进中，并且已经取得了阶段性胜利。

       谁与争锋

       恒瑞医药的瑞维鲁胺（艾瑞恩）是中国 第一个自主研发的第二代AR抑制剂，于2022年6月获批高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌适应症。

       根据CHART研究结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的总生存期，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达42%和54%。

       在Fast-follow的策略下，恒瑞医药的速度果真无人能比。

       HC-1119

       国产在研管线中，海创药业研发的HC-1119（氘恩扎鲁胺）已提交了新药上市申请，并于今年3月获受理。HC-1119是恩扎卢胺的氘代化合物，海创药业2023年半年报显示，HC-1119相比恩扎卢胺的优势在于其开发策略是针对二线、三线的mCRPC患者，临床使用剂量仅有恩扎卢胺的一半，并不影响有效性，安全性和病人依从性大大提高，有成为Best-in-class（同类最 佳）品种的潜力。

       普克鲁胺

       开拓药业的普克鲁胺的前列腺癌适应症也处于临床III期。

       普克鲁胺是个悲情角色。在新冠疫情初期，普克鲁胺被用于开发成新冠特 效药，并且在巴西的临床试验收获了惊艳的临床数据。然而，这一数据遭到了美国FDA的质疑，不得不在美国本土再次开展试验。结果，2021年12月，开拓药业公布III期临床中期试验未达到统计学显著性。尽管后来再次验证普克鲁胺可有效降低轻、中症患者住院率及死亡率，但无奈市场风向已转变，普克鲁胺也逐渐销声匿迹。

       而作为前列腺癌适应症的普克鲁胺，正在国内开展联合阿比特龙一线治疗mCRPC多中心、随机、双盲III期临床试验，预计2023年下半年或2024年上半年完成试验。此外，普克鲁胺治疗恩扎卢胺或阿比特龙耐药的mCRPC患者的二线疗法在美国开展的II期临床试验也接近尾声。

       从市场空间看，前列腺癌治疗的市场天花板较高，不同的治疗路径也使得前列腺癌治疗药物市场的容量加剧攀升。以AR为靶点的药物研发是长期以来倍受关注的热点，也持续推动了多种药物进入临床应用。

       AR抑制剂市场布局企业较多，目前全球范围内还有多款AR抑制剂处于临床研究阶段，随着研发进程加快，AR抑制剂种类将日渐丰富，与此同时，AR抑制剂市场竞争也将加剧。根据药渡数据，全球范围内在研 AR 抑制剂相关项目已超 105个，国内除上述药企布局外，还包括普恒医药、正大天晴等也有布局。

       结语

       随着前列腺癌患者增加，前列腺癌药物仍将保持增长态势，AR抑制剂作为主流治疗要求，未来亦具有广阔发展空间。此外AR靶点潜在适应症广泛，目前已开展临床试验的适应症涵盖乳腺癌、脱发、避孕、女性激素依赖性疾病等领域，为药企们提供了丰富的研发思路。目前国产替代虽然已由恒瑞医药开启，但仍有较大替代空间，未来可期。后续发展如何，药渡还将持续关注。