科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司，宣布公司自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例长期无病生存案例已在《Cancer Communications》杂志发表并被录用为当期封面论文，题为“Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy”。（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472）[1]。

       肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病和死亡人数均占全球50%左右，合并脉管癌栓是影响肝癌患者预后的重要因素之一，尤其是合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，治疗选择相对有限，总体预后差。即使经外科切除，术后中位总生存期也仅为17.8个月[2]，而接受其他局部或全身药物治疗者，中位总生存期则仅为5.9~15.4个月[2-4]，因此亟需新的治疗技术和策略改善此类患者预后。

       2015年5月，上海仁济医院肿瘤介入科联合科济生物医药（上海）有限公司开展了全球第一个靶向GPC3（Glypican-3）蛋白的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的临床试验（部分数据发表于Clin Cancer Res. 2020[5]），2例晚期HCC患者在入组时已合并下腔静脉癌栓，其中1例同时合并腹膜后淋巴结转移，预期治疗结局很不乐观。然而，令人惊喜的是，此2例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态。日前，这两位患者回到仁济医院再次完成复查，结果显示仍然无肿瘤复发，仁济医院的研究者为两位患者举办了一场简短的庆祝仪式。

       患者1确诊HCC后接受了2次介入治疗和1次微波消融治疗，但治疗后肿瘤出现快速进展且并发下腔静脉癌栓，针对肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓进行局部治疗（微波消融和伽马刀）后接受GPC3 CAR-T细胞治疗，半年后AFP降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤，迄今无瘤生存已超过8年（2015.07-2023.08）。患者2肝癌切除术后肝内肿瘤复发，反复多次进行TACE和微波消融后依然无法有效控制肿瘤进展，出现多发肝内肿瘤复发（大于6枚），并先后发生腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓。通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制肝内肿瘤、下腔静脉癌栓及腹膜淋巴结转移瘤，同时联合GPC3 CAR-T细胞治疗，目前该患者无瘤生存已超过7年（2016.07-2023.08）。此外，该患者在CAR-T细胞输注期间的不良事件主要包括发热、乏力、一过性白细胞减少症、血小板减少症和1级CRS。

       随访期间，两例患者除口服抗乙肝病毒药物，未行其他任何抗肿瘤治疗。

       本研究牵头者，上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科主任翟博教授表示：“晚期肝细胞癌的治疗一直是医学界的难题，尤其是对于伴有下腔静脉癌栓的患者，预后更加不容乐观。本案例报道中，两例患者通过局部治疗联合靶向GPC3的CAR-T细胞治疗而达到长期无瘤生存，为晚期肝细胞癌患者来了新的希望。放眼全球，尽管科学家们在实体瘤CAR-T细胞治疗领域倾注了大量心血，但是受限于实体瘤固有的物理屏障和免疫屏障、肿瘤细胞的异质性、抗原的特异性以及CAR-T治疗可能带来的诸多风险等因素，实体瘤CAR-T细胞治疗仍然举步维艰、面临诸多困境和挑战。”

       科济药业创始人、董事会主席、首席执行官、首席科学官李宗海博士表示：“作为一家以治愈恶性肿瘤患者为使命的企业，我们一直致力于CAR-T治疗实体瘤的各种创新尝试，如此前报道的全球第一个采用小分子药物与GPC3 CAR-T联合治疗晚期肝癌并达到持续完全缓解的病例[6]。此次报道的两例晚期肝细胞癌患者在接受局部治疗和靶向GPC3 CAR-T细胞输注后，均实现了七年以上的持续无病生存，证明了CAR-T通过一些创新性治疗策略有可能成为治愈实体瘤的手段。”

       参考文献：

       1. Shi Y, et. al. Cancer Commun (Lond). 2023 Jul 21.

       2. Kokudo T, et. al. Hepatology. 2017 Aug;66(2):510-517.

       3. Lou J, et. al. BMC Cancer. 2019 Jul 5;19(1):668.

       4. Rim CH, et. al. Int J Radiat Biol. 2020 Jun;96(6):759-766.

       5. Shi DH, et al. Clin Cancer Res. 2020 ;26(15):3979-3989.

       6. Sun H, et. al. Front Immunol. 2022 Aug 17;13:963031.