10月11日，美股生物技术临床阶段肿瘤公司Tempest Therapeutics宣布了一项全球第Ib/II期临床研究的最新结果，研究数据显示其在研药物TPST-1120在与Tecentriq（阿替利珠单抗）和Avastin（贝伐珠单抗）联合治疗时，与标准治疗Tecentriq+Avastin相比，在多个研究终点上表现卓越，疗效有了显著提升。尽管该研究的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据还未成熟，但已经表现出了获益趋势。

       消息一出，Tempest Therapeutics当天股价飙涨3972.53%，股价从0.24美元涨到9.77美元，市值达到1.3亿美元。但是第二天，Tempest Therapeutics却迎来股价腰斩，收盘价仅剩下前一日股价的40%。

       举步维艰的Tempest Therapeutics

       Tempest Therapeutics成立于2011年，是一家临床阶段肿瘤公司，致力于将肿瘤靶向和免疫介导机制结合起来开发小分子，来开发新型抗癌口服疗法。不过苦于一直没有优异的临床数据，Tempest一直举步维艰，2021年时，公司账上现金一度只有百万美元。

       TPST-1120

       TPST-1120是Tempest的核心产品之一，这是一种口服、选择性PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）小分子拮抗剂，它可以精准作用于PPAR靶点的α亚型受体，安全性更高。PPARα是一种调节脂肪酸氧化(FAO)和炎症的转录因子，在许多癌症中均有显著表达。TPST-1120既可以直接杀死依赖于FAO代谢途径的肿瘤细胞，也可以利用患者的免疫系统杀死肿瘤细胞。

       在全球随机Ib/II期临床试验中，比较了TPST-1120联合Tecentriq和Avastin（三联组）与Tecentriq+Avastin（标准治疗组，T+A）在无法切除或转移性肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗中的疗效。今年4月公布的初步结果显示，TPST-1120三联组在客观缓解率（ORR）上有显著改善，并展现出良好的安全性。

       此次公布的最新数据验证了4月份的积极结果，另外在三联组中，uHCC患者的中位无进展生存期（PFS）为7个月，而标准治疗组的uHCC患者中位PFS为4.3个月。以此估算，患者的无病生存时长提高了60%以上。

       TPST-1495

       Tempest的另一款核心药物是TPST-1495，这是一种新型、高选择性的EP2-EP4双拮抗剂。前列腺素E2（PGE2）由肿瘤和基质产生，驱动肿瘤生长，同时是TME（肿瘤微环境）中有效的免疫抑制因子。E-前列腺素受体（包括EP1、EP2、EP3和EP4四种成员）是TME中前列腺素信号传导的主要介质。研究显示通过阻断EP2和EP4，是消除前列腺素驱动的肿瘤生长和免疫抑制的最有效策略。

       目前TPST-1495处于I期临床研究中，具体疗效等待验证。

       在公布TPST-1120临床结果的同时，Tempest还宣布了一项针对股东权益的“毒丸计划”，即只有在外部实体提出收购该司10%或更高比例已发行普通股时，股东才有权行使。该“毒丸计划”是为了应对潜在的收购威胁。

       本来寄希望于TPST-1120翻身的Tempest刚迎来股价暴涨，第二天就差点打回原形，Tempest何时能迎来“拐点”，还需更多临床试验的验证。那么，业界关心的肝癌联合疗法研究进展到哪一步了？

       晚期肝癌联合疗法研究进展

       在我国，原发性肝癌是第4位常见恶性肿瘤，严重威胁人们的生命和健康。根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告，中国每年新发肝癌超过41万例，因肝癌死亡超过39万例，分别占全球的45%和47%。预计到2040年时，全球肝癌发病和死亡数将较2020年再上升55%。

       肝癌起病隐匿、缺乏灵敏的早期筛查手段，因此肝癌的早期诊断较为困难，这为治疗带来极大挑战。在2008~2020年这段时间，以索拉非尼、仑伐替尼为代表的抗血管生成药物作为主流治疗方案，但中位生存期仅一年左右。为了延长生存期，近年来系统抗肿瘤治疗在晚期肝癌的治疗过程中发挥着重要作用，其中免疫联合治疗迅速发展。

       罗氏T+A开启肝癌免疫联合治疗时代

       2020年5月，罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，与抗血管生成药物贝伐珠单抗（T+A方案）联用，获得FDA批准，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除HCC患者，是全球第一个获批的肝癌免疫联合疗法，堪称肝癌治疗的里程碑。2020年10月，NMPA也批准这一组合疗法上市。

       这两种药物的联用是建立在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗优势互补基础上的。由于HCC免疫微环境对免疫治疗有明显的抑制性，调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞极大限制了抗肿瘤免疫反应。贝伐珠单抗通过靶向VEGF通路，进而解除肿瘤微环境的免疫抑制，同时使血管正常化改善给药效果，起到与免疫治疗协同增效的作用。

       在IMbrave150研究中，HCC患者12个月生存率数据：T+A组患者12个月生存率达到67.2%，突破了晚期肝癌一线治疗多年来的生存期瓶颈。在194例中国患者中，亚组数据显示，中国患者OS的风险比值（HR）为0.44，低于研究的全球总人群（OS HR=0.58），也就是说T+A方案治疗中国患者疗效更好。

       T+A疗法是第一个证明能够有效延长晚期HCC患者生存期的免疫联合治疗方案，开启了肝癌免疫联合治疗时代。在国内获批之前，T+A方案就已先后在NCCN、ESMO及中国CSCO三大权威指南更新中，得到了一线治疗的最 高级别推荐。

       信达生物：“双达”组合

       2021年6月，NMPA批准信达生物的信迪利单抗（商品名：达伯舒）联合贝伐珠单抗类似物（商品名：达攸同）（“双达”组合）用于肝癌的一线治疗。

       因其机制原理与T+A（相当于把T+A组合中的抗PD-L1单抗换成了抗PD-1抗体）有异曲同工之妙，因此也被看作国产“T+A”。

       在ORIENT-32研究中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗组与索拉非尼单药治疗组的中位随访时间均为10个月，联合治疗组患者疗效相对优于单药治疗组（中位PFS：4.6个月vs2.8个月；HR：0.56）；在OS的首期分析中，与单药治疗组相比，联合治疗组的OS也显著改善（中位OS：未达到 vs 10.4个月；HR：0.57）。

       恒瑞医药：“双艾”组合

       今年1月，恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）与小分子抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦）联合方案（“双艾”组合）获NMPA批准上市，用于一线治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC患者。

       今年7月，“双艾”组合国际多中心关键III期CARES-310研究结果公布，研究共纳入543例晚期HCC患者，旨在比较“双艾”方案与索拉非尼相比作为不可切除HCC的一线治疗的疗效和安全性。

       结果显示，中位随访7.8个月后，与对照组相比，“双艾”组合mPFS显著改善（5.6个月vs3.7个月）；在总生存期中分析，中位随访时间为14.5个月，与对照组相比，“双艾”组合mOS显著延长（22.1个月vs15.2个月）。

       “双艾”组合的协同作用得到了证实。该研究也首次证实了PD-1抑制剂联合小分子TKI的疗效可超越单纯TKI，为患者带来明显获益。今年5月，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics向FDA递交了“双艾”组合的上市申请，用于一线治疗不可切除肝细胞癌患者。

       BMS：“O+Y”双免组合

       除了靶免联合方案外，药企也在探索不同的药物组合。比如以BMS的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）为代表的双免疫疗法，通过靶定两个不同的检查点，来实现机制的协同。

       2020年，FDA批准纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药），用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，成为全球第一款获批的双免疫治疗方案。研究结果显示，“O+Y”组合的ORR为33%，总体缓解率和缓解持续时间明显提升，OS为23个月，显著延长了索拉非尼耐药后HCC患者的生存年限。不过由于“O+Y”组合具有较大的副作用，因此只能退居二线方案。

       除了以上已获批联合治疗方案外，晚期肝癌领域已经启动的III期靶免联合治疗方案还有：君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼（多靶点小分子TKI）一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775，结果值得期待。

       不过也并非所有试验都能取得成功。曾被寄予厚望的默沙东/卫材的“可乐组合”（帕博利珠单抗+仑伐替尼）就在III期LEAP-002研究中失利，未达到OS和PFS双终点。

       总的来说，肝癌治疗在不断进化与改进，联合治疗是大势所趋。除了靶免联合、双免联合外，双免疫联合靶向药物、靶免联合局部治疗等多模式、多手段结合的探索前景可期。随着在HCC的各个阶段与各种治疗模式的联合，我们看到了战胜肝癌的曙光。