KRAS的突变体种类繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等，G12C是KRAS的拓荒者，全球仅有的2款获批上市的KRAS抑制剂（安进的Sotorasib和百时美施贵宝的Adagrasib）均出自G12C突变体，G12C靶向药的成功上市，打破了KRAS一直挥之不去的“不可成药魔咒”，也使得G12C以外的其他KRAS突变点位的药物研发被打开，全球多家药企争相布局，KRAS摇身一变，成为热门靶点。

       在刚刚谢幕的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，多家药企公布了多项针对KRAS突变体的疗法的最新研究结果，为KRAS抑制剂的开发提供了新的方向。

       多款KRAS新药在ESMO争奇斗艳

       两KRAS“元老”直面风波

       Sotorasib在2021年5月被FDA加速批准用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，Sotorasib成为全球第一款获批上市的KRAS抑制剂。

       为了最大限度开发Sotorasib的潜力，安进下足了功夫，在全球推动全面的单药及探索多样的联合用药研究，包括在结直肠癌和其他实体肿瘤等适应症的临床开发。在近期“Sotorasib受到了FDA 肿瘤药物咨询委员会(ODAC)对其疗效的质疑”的风波过后，安进在本次ESMO大会上公布Sotorasib与EGFR靶向单抗Panitumumab联用，治疗携带KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者的Ⅲ期临床试验结果。

       试验结果显示，在中位随访时间为7.8个月时，Sotorasib（960 mg）组合的中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，Sotorasib（240 mg）组合的PFS为3.6个月，研究者选择的化疗组PFS为2.2个月，显著延长结直肠癌患者生存期。

       KRAS G12C的另一位功臣就是由Mirati Therapeutics的Adagrasib，作为全球第二款上市的KRAS抑制剂，也一直备受关注。不过，现在Adagrasib已是百时美施贵宝（BMS）的囊中之物，因为，今年10月8日，BMS以48亿美元收购Mirati ，自然而然获得了Mirati的核心产品产品Adagrasib。

       Mirati定位Adagrasib走向世界，然而，在FDA批准Adagrasib上市用于治疗转移性NSCLC患者之后没几个月，Adagrasib在今年7月进军欧盟时，其上市申请被EMA建议拒绝，对于Adagrasib，欧盟的拒批是意外，也是当头一棒，不过随后BMS的入局，外界对Adagrasib还是满怀期待的。

       本次ESMO大会，Mirati 也公布了Adagrasib与PD-1抑制剂Keytruda（K药）联用，一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期临床试验结果。此次公布的结果表明，经过更长时间的随访之后，对于接受Adagrasib联合K药治疗的PD-L1≥50%的患者，初步疗效仍然令人鼓舞，且安全性可控。这些结果支持进一步开展一项Ⅲ期临床试验，以评估与K药单药治疗相比，Adagrasib+ K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变初治NSCLC的疗效，BMS表示会尽快启动Ⅲ期临床试验。

       默沙东布局KRAS或将让K药如虎添翼

       默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda（K药）已经获得批准治疗20多种适应症。而安进和Mirati的临床前研究都表明，KRAS G12C抑制剂与PD-1抑制剂联用，可能带来显著并且持久的抗癌疗效。默沙东2020年开始布局KRAS的小分子药物开发，为探索可增强Keytruda疗效的组合疗法。

       默沙东在ESMO大会上公布了其在研KRAS G12C抑制剂MK-1084的最新临床试验结果，在剂量探索临床试验中，MK-1084作为单药治疗实体瘤患者达到22%的ORR（包含所有剂量）。MK-1084与K药联用，治疗NSCLC时达到71%的ORR，在PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中的ORR达到75%。

       国产KRAS新药蓄势待发

       本次 ESMO大会，也有多款国产KRAS在研新药公布积极的临床结果，关注度较高的是恒瑞医药的HRS-4642 、加科思的Glecirasib以及益方生物的Garsorasib（D-1553）。

       恒瑞医药的HRS-4642是以G12D为突变节点的KRAS抑制剂。我们知道，在这些KRAS突变类型中，不同类型突变占比不同，其中G12D突变比例约占26%，G12V突变比例约占20.7 %，G12C突变比例约占13%。在KRAS G12C之后，占突变比例更高的KRAS G12D成了药企下一个竞逐的目标。

       在ESMO大会上，恒瑞医药的HRS-4642用于晚期 KRAS G12D突变实体瘤患者的首次人体I期研究在大会优选口头报告环节正式亮相，研究结果显示，HRS-4642 是第一个具有良好临床疗效且耐受性良好的 KRAS G12D 抑制剂，剂量在300 mg，QW内没有发生DLT。在多线治疗的KRAS G12D突变实体瘤中观察到初步疗效：1例PR，DCR：所有肿瘤77.8%，NSCLC 90%。此次ESMO 大会汇报是靶向KRAS G12D 药物在全球范围内首次报道临床数据。

       加科思的Glecirasib是一款在研KRAS G12C新药，相关研究表明，SHP2抑制剂是KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌中的最 佳用药搭档之一，加科思在Glecirasib的联合用药布局思路就是来源于此。

       加科思在本次ESMO大会公布了Glecirasib与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果，结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的ORR，不过中位PFS和缓解持续时间还在观察中。在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中，Glecirasib与JAB-3312联合用药展现出积极的疗效信号，与单药相比，联合疗法可协同抑制肿瘤生长。

       益方生物也在本次大会公布了自主研发的KRAS G12C抑制剂Garsorasib（D-1553）联合西妥昔单抗（一种靶向EGFR的抗体）在KRAS G12C突变结直肠癌患者中的最新研究数据。

       截至2023年8月10日，入组40例KRAS G12C突变CRC患者。中位随访时间为9.1个月。患者中位年龄54岁；37.5%为女性；ECOG PS 评分为0和1的患者分别占27.5%和72.5% ；80.0%的患者既往接受过≥2线系统性治疗。

       泛KRAS抑制剂的新突破

       除了KRAS G12C、KRAS G12D等相关进展，其它KRAS突变体在ESMO大会上也有突破，Revolution Medicines公布了旗下的泛KRAS抑制剂RMC-6236的早期临床结果，该疗法显示在携带KRAS G12D、G12V、G12R、G12A或G12S突变的经历过治疗的NSCLC患者中，其总体有效率（ORR）达到了38%，包括一位完全缓解的患者。在胰 腺导管腺癌患者中，ORR为20%，这显示了泛KRAS抑制剂在靶向不同KRAS突变体方面的潜力。

       KRAS抑制剂在研情况

       观研报告网数据显示，约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰 腺癌患者存在KRAS突变阳性，KRAS靶向药物临床需求巨大且尚未满足。

       根据弗若斯特沙利文的数据，2015年至2019年，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从175万人增长至195万人，并预计于2024年增长至222万人，KRAS庞大的患者市场和高速的增长潜力吸引着各大药企争相入局，研发阵容日益庞大。

       据不完全统计，全球约70个以KRAS为靶点的在研项目，药物类型包括小分子抑制剂、癌症疫苗、RNAi疗法、T细胞疗法、PROTAC疗法等，包括安进、诺华、罗氏、默沙东、礼来等多家跨国药企也纷纷跻身KRAS赛道。

       当前已获FDA批准上市的两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib还未在国内上市，中国的KRAS G12C突变阳性药物市场预计将从2025年的32亿元增长到2030年的215亿元，期间复合年增长率为46.5%，因此国内企业首先“围掠”G12C靶点，目前，百济神州与再鼎医药已分别引进了Sotorasib与Adagrasib在大中华区的权益。

       与此同时，已有十多款国产KRAS G12C抑制剂正在开发中，包括信达生物的IBI-351、益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达药业的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。

       其中进展较快的是信达生物的IBI-351（GFH925片），是一款高效口服共价、高选择性的KRAS G12C抑制剂，最初由劲方医药开发，信达生物于2021年9月与劲方医药宣布就IBI-351达成全球独家授权协议。就在前几天，10月24日，IBI-351被纳入拟优先审评品种，适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌。

       截至目前，IBI-351已有两项适应症被CDE授予突破性治疗认定，是国内第一个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂，目前已经进展到临床实验Ⅲ期。

       此外，益方生物的D-1553是国内第一个自主研发并进入临床试验阶段，且公布的临床数据最多，随访时间最长的的KRAS G12C抑制剂，预计最快2023年底开展临床III期；加科思在KRAS赛道是国内比较活跃的企业，目前有两款KRAS G12C在研新药（JAB-21822和JAB-3312）都处在II期临床试验。

       在KRAS G12C赛道逐渐拥堵的情况下，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新药研发也在有序推进，特别是在KRAS G12D突变的靶向药物开发中，国内药企展现出积极的姿态。

       恒瑞医药是KRAS G12D赛道的先行者，其开发的注射给药的KRAS G12D靶向药HRS-4642，已于去年9月启动了Ⅰ期临床研究，另外加科思、艾力斯、益方生物等药企也在加快在KRAS G12D领域的布局。值得一提的是，安斯泰来研发的一款全球始创的高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）新药ASP3082在今年5月也在中国申报临床，目前进入临床Ⅰ期。

       虽然近期KRAS领域一波三折，但自从KRAS的可成药性被证明，当下该研究领域正处于一个令人兴奋的十字路口。人们正在进行组合研究，以寻找能有效对抗获得性耐药的方案，正如本次ESMO大会我们已经看到了双靶点抑制KRAS G12C与EGFR和SHP2联合的有效探索，以及在KRAS G12D以及泛KRAS抑制剂上的突破，都值得期待。

       KRAS这一突变能够真正被“攻克”的那天正慢慢靠近。