一会儿晴天，一会儿阴天，一会儿瓢泼大雨，CD47赛道真是越来越“魔幻”了。

       9月26日，吉利德宣布终止管线产品CD47单抗Magrolimab在携带TP53突变的急性髓样白血病（AML）的III期临床试验（ENHANCE-2研究），原因是与现有标准治疗相比，Magrolimab在TP53突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。

       这也是继今年7月吉利德终止Magrolimab在高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期临床试验（ENHANCE）后终止的第二项只剩“临门一脚”的III期研究。

       ALX Oncology于10月3日宣布CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）与曲妥珠单抗、CYRAMZA?（Ramucirumab）和紫杉醇联合治疗HER2-阳性胃/胃食管交界处癌症患者的二期临床取得积极数据，并引发股价暴涨56%。

       国内方面，几乎全力押注CD47药物的宜明昂科，不仅在一级市场获得了礼来亚洲基金、荣昌创投等投资机构的青睐（6年融资超14亿元），而且在港股IPO“收紧”的背景下，于2023年9月5日成功登陆港交所，上市至今涨幅超45%。

       有意思的是，这三家药企都采取了不同的研发策略来开发CD47药物，吉利德和ALX Oncology都曾遭遇过失败，而宜明昂科正在试图突围，命运的齿轮究竟会如何转动呢？

       “魔幻”的CD47赛道

       CD47赛道之所以“魔幻”，是因为它既令人兴奋，又让人迷惑和捉摸不透。

       其中，令人兴奋的原因有二：

       一方面，由外资药企巨头掀起了CD47赛道的资本热潮，例如吉利德斥资49亿美元收购了CD47知名玩家Forty Seven，辉瑞斥资近23亿美元收购了Trillium公司等。

       另一方面，在于CD47展现出泛癌药潜力，市场尚处蓝海阶段（全球未获批任何一款相关药物）以及极其“诱人”的百亿级美元市场空间。

       CD47之所以被称为“下一个PD-1”，是因为作用机制类似于诞生了O药（年销售额几十亿美元）、K药（超百亿美元）等“全球药王”的PD-1，而且能广泛表达在不同癌细胞上，具备泛癌种治疗的潜力。

       根据弗若斯特沙利文的资料，CD47/SIRPα靶向疗法在全球和中国都有巨大的市场潜力，预计2030年CD47/SIRPα靶向疗法在全球和中国的市场规模将分别达到126亿美元、22亿美元。

       与此同时，CD47赛道又充满着迷惑和捉摸不透的色彩。

       这是由于药企未能有效解决CD47药物容易出现的安全性和疗效问题，导致新药研发一一折戟，至今全球仍未有相关药物成功上市。而且，许多针对CD47靶点的研发策略，不是行不通就是尚在验证且最终能否成功还是个谜。

       真是应了那句歇后语，“丈二和尚——摸不着头脑”。

       CD47新药的安全性问题，在于CD47既表达在肿瘤细胞，也表达在人体内红细胞上，后者容易出现血液毒 性问题。

       疗效方面，虽然药企针对Fc结构域的改造策略在一定程度上解决了安全性问题，但是由于不能实质性改变CD47药物对红细胞的强结合特性，仍会导致发生影响疗效的“抗原沉默效应”。

       尽管吉利德Magrolimab选择在Fc端采用IgG4亚型而非Fc效应器功能最强的IgG1亚型（实际上是通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标），ALX Oncology开发的Evorpacept（ALX-148）采取了让“Fc域”灭活的策略，也都有一些临床研究遭遇失败。

       尤其是吉利德，在两个多月内终止了两项III期临床试验，距离上市只剩“临门一脚”，甚是惋惜。

       不过，两家国外头部玩家均未放弃CD47药物的研发。其中，ALX Oncology更是于10月3日公布了evorpacept联合其他用药治疗胃癌获得积极数据的二期临床结果。

       国产CD47单抗

       差异化的研发策略、适应症

       外资药企未能成功研发CD47药物，那采取不同研发策略的国产药企又能否如愿呢？

       尽管一切还是未知数，但仍值得期待。

       天境生物Lemzoparlimab

       天境生物采用人源天然噬菌体展示技术和负向筛选两种策略，找到了与红细胞低亲和力的新一代CD47抗体——TJC4，从而开发了核心产品Lemzoparlimab（来佐利单抗）。

       来佐利单抗具有独特的CD47识别表位，该表位附近的糖基化屏障最大限度地减少了来佐利单抗与红细胞的结合，区别于其他会引起贫血副作用的CD47抗体，能有效地靶向肿瘤细胞，同时将对红细胞产生的不良影响降至最低，从而避免严重贫血问题。

       基于此，来佐利单抗展现出了较吉利德Magrolimab明显的安全性和给药便利上的优势。

       来佐利单抗于2020年SITC会议上展示了关于治疗晚期复发难治实体瘤和淋巴瘤的I期研究结果，在无预激给药的情况下，每周给药最高剂量为30毫克/千克时仍有良好的耐受性，未出现剂量限制性毒 性（DLT），以及与治疗相关的严重不良事件。此外，来佐利单抗在中至高剂量的单剂注射的药代动力学特征呈现线性，无明显“沉没效应”。

       目前，来佐利单抗与化疗或免疫检查点抑制剂联合治疗血液肿瘤（包括AML/高危MDS）和实体瘤（黑色素瘤、胃癌、头颈癌、NSCLC和卵巢癌）的多项临床研究正在中美两地开展。其中，与阿扎胞苷联合一线治疗高危MDS已处于III期临床阶段。

       康方生物Ligufalimab

       康方生物研发的Ligufalimab（AK117，莱法利单抗），是一种人源化IgG4 mAb的二代CD47单抗，可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。

       与Magrolimab（Hu5F9-G4）相比，AK117不引发红细胞凝集，安全性更优。根据临床研究显示，AK117单药或联合依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112）显示出显著的抗肿瘤活性，在血液瘤及实体瘤中已展示了良好的安全特性，并且不需要预激给药。

       目前，AK117针对三阴乳腺癌的研究已经进展到临床II期阶段，结肠癌、AML、高危MDS、头颈部鳞状细胞癌、胃食管交界处癌等适应症处于I/II期临床。9月26日，AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征（MDS）的随机、双盲、全球多中心II期临床研究申请，已获得美国FDA批准。

       信达生物Letaplimab

       信达生物开发的IBI188（Letaplimab）属于重组全人源IgG4单克隆抗体，此前已在美国和中国先后完成了Ia期至30mg/kg剂量组的安全性探索，观察到letaplimab总体耐受性良好，目前开展的适应症包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等。

       可见，上述三款药物针对的适应症各有差异且多元，并不只是针对AML和MDS。

       宜明昂科

       几乎全力押注CD47靶向疗法

       相较于天境、康方和信达，宜明昂科在CD47靶点上的布局更为积极，涵盖了单抗、融合蛋白和双抗等不同的药物类型。

       据招股书显示，宜明昂科计划将68%的IPO募集资金用在CD47靶向疗法管线上，其中40%用于核心产品IMM01（靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白）的研发和商业化，28%用于双抗管线IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）及IMM2520（CD47×PD-L1）的研发和商业化。

       IMM01

       IMM01是中国 第一个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，先发优势显著，而且采用了具有与CD47结合的一个工程化的人类SIRPα结构域和具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体，能通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，目前正在开展单药和多项联合用药的临床研究，最高开发阶段为Ib/II期。

       IMM0306

       IMM0306是全球第一个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。根据临床前研究表明，IMM0306即使在低得多的剂量水平下亦较RITUXAN?（利妥昔单抗，CD20单抗）单药治疗效果更佳，且其在相近剂量水平下比IMM01与利妥昔单抗联合疗法效果更佳。

       IMM2902

       IMM2902是全球唯一进入临床阶段的CD47×HER2双特异性分子，目前正在中国开展针对晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、NSCLC和胆管癌）的Ia/Ib期临床试验。

       IMM2520

       IMM2520是一款用于治疗实体瘤的CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其功能性IgG1 Fc，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应，公司计划开展针对现有免疫疗法耐受或不敏感的实体瘤，如结直肠癌、胃癌、肺癌及头颈部鳞状细胞癌等适应症。

       当然，除了宜明昂科以外，迈威生物、百奥泰、康方生物等也都有布局研发靶向CD47的双抗药物，尽管尚处于临床早期阶段，但也在尝试突围，期待后期数据读出。