补体系统是连接先天性和适应性免疫的桥梁，激活后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。但补体系统一旦失衡或过度激活会导致多种疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，自身免疫系统疾病、肿瘤、肾 脏疾病、慢性溶血性疾病以及神经退行性疾病等。

       补体C3是血清中含量最高的补体成分，主要由肝细胞和巨噬细胞合成，通过活化和裂解参与补体经典激活途和旁路激活途径，从而介导补体级联反应。目前全球针对C3靶点仅批准一款药物，即Pegcetacoplan。

       第一款C3靶向药前途不明

       Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，能够抑制C3转化酶的形成，进而在源头抑制补体通路。2020年10月，Sobi与Apellis就Pegcetacoplan达成合作。据协议，Sobi获得该药美国以外市场的商业权益，同时将向Apellis支付对价为2.5亿美元预付款+9.15亿美元里程碑金额+8000万美元研发费用+销售额两位数的特许权使用费。

       2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批准用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者，商品名为Empaveli。2021年12月，该药获欧盟批准，用于治疗接受C5抑制剂至少3个月后贫血的PNH成人患者，商品名为Aspaveli。2023年2月，该药又被FDA批准用于治疗继发性干性年龄相关黄斑变性（AMD）及黄斑地理萎缩（GA）。

       Pegcetacoplan是FDA批准的第一个用于治疗PNH的C3靶向疗法，同时也是全球第一款获批治疗黄斑地图状萎缩的药物。值得一提的是，该药成功入围2023年初市场调研机构Evaluate Vantage预测的十大重磅新药名单。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美国视网膜专家协会称Syfovre具有罕见但严重的副作用。而且，受此消息影响，Apellis股价自7月14日起连跌五日，几近腰斩。

       此外，Pegcetacoplan新适应症拓展也不顺利。今年5月，Apellis/Sobi宣布将停止Pegcetacoplan针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症的开发，原因是Pegcetacoplan在一项名为MERIDIAN的Ⅱ临床研究中未能达到其主要终点及关键次要终点。

       在研C3靶向药研究进展

       除了Pegcetacoplan，目前全球还有多款在研C3靶向药，详见下表。据药渡数据库，在研C3靶向药大多处于临床试验阶段，而且其药物类型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、双抗（如LP-005）和化药（如APL-1030）等。

       具体品种上，ARO-C3、Compstatin 40等处于2期临床试验阶段。

       ARO-C3

       ARO-C3是一款RNAi疗法，通过与编码C3蛋白的mRNA结合，抑制C3蛋白的表达。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期临床试验中取得积极中期结果：ARO-C3导致血清中C3蛋白水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低88%。而且，ARO-C3还导致生物标志物AH50（替代补体通路溶血活性的生物标志物）的水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低91%。ARO-C3药效持续时间久，支持每季度或更长间隔进行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，没有发现剂量限制性毒 性以及严重不良事件，或因为不良事件导致研究中断。

       Compstatin 40

       Compstatin 40是一种新型合成环肽，其目的是在C3水平上集中抑制补体级联，在猴子中该药局部注射给药被证实可逆转预先存在的、自然发生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布评估AMY-101治疗牙周炎和牙龈炎的2期临床试验取得阳性顶线结果：与安慰剂相比，AMY-101在消除牙周炎症方面具有统计学意义和临床意义的显著疗效，并且安全性和耐受性良好。

       NGM621

       NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体，旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一项2期临床研究中失败，未能达到地图样萎缩病变面积减少的主要终点。值得一提的是，NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物。不过2022年12月，根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件，默沙东已经放弃了NGM621。

       LP-005

       LP-005等处于1期临床试验阶段。LP-005是天辰生物基于自主研发的iCibitorTM技术平台开发的第一款补体双功能抗体，作用于C3和C5，拟用于治疗多种补体相关罕见病和常见病。今年6月，该药在国内获批临床，用于治疗成人PNH。

       不过，C3靶向药的研发并不顺利。据悉，Apellis已放弃了APL-1030和APL-2006两个项目，其中APL-1030是一种始创的脑活性C3抑制剂，用于治疗神经系统疾病。APL-2006是一种双特异性C3和血管内皮 生长因子（VEGF）抑制剂，用于治疗GA和湿性老年性黄斑变性（AMD）。

       总结

       自2007年第一款补体药物Soliris获批以来，补体系统药物研发越发火热，越来越多的补体药物靶点被发现。C3靶点整体上相较C5进展相对较慢，第一款上市药物Pegcetacoplan进展也不顺利，被发现存在严重副作用。此外，其他在研药物进展除了ARO-C3似乎并未取得可喜进展。新药研发大多九死一生，希望C3靶点布局企业不要经历竹篮打水一场空。