2023年10月20日~24日，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里召开。DLL3在小细胞肺癌（SCLC）肿瘤和神经内分泌癌（NEC）中高度表达，因此靶向DLL3疗法成为具有潜力的开发方向。在本次学术盛会上，勃林格殷格翰始创的T细胞衔接性双特异性抗体BI 764532（DLL3/CD3）治疗肺外（ep）NEC初步疗效数据公布，显示出令人期待的治疗前景[1]。

       PART.

       01

       罕见且难治

       epNEC的生存现状亟待改善

       NEC主要分为小细胞和大细胞两种亚型，最常见的来源是肺部，约占所有小细胞癌的95%，而epNEC几乎可以发生在身体的任何器官，但通常较为罕见。据报道，epNEC的发病率为每年每10万中仅有1.5例[2]。

       与epNEC相关的一个关键问题是，由于其罕见性，目前尚未建立明确的治疗标准。因此，临床上往往采用类似于SCLC的治疗策略，然而二者在起源、病程和生存期等方面存在本质差异，这也意味着epNEC亟需更为科学和针对性的治疗方法。

       此前研究提示，抑制Notch信号通路的配体DLL3已被证实在神经内分泌肿瘤细胞表面高表达，是一个非常有前景的治疗靶点。因此，DLL3表达率高的NEC是BI 764532的重要潜在目标，这也意味着epNEC有望迎来全新的治疗选择。NCT04429087（1438.1）研究是一项正在进行的I期首次人体、开放标签、剂量递增的BI 764532临床试验，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、NEC或任何其他来源的小细胞癌（归类为NEC）或大细胞神经内分泌癌 （LCNEC）的成人患者，本次ESMO大会上报道了epNEC受试者的初步数据。

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       02

       初现曙光

       epNEC受试者的初步数据公布

       在I期临床试验中，BI 764532以静脉注射的方式使用4种方案进行给药：A组，每3周一次固定剂量；B1组（每周一次固定剂量）；B2组（阶梯给药，然后固定剂量）B3组（阶梯给药，然后达到目标剂量）。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒 性、其他退出标准或最长治疗持续时间（36个月）。主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）和/或BI 764532扩展剂量，同时确定安全性、耐受性、药代动力学、药效学和根据研究者评估（RECIST v1.1）的初步疗效。

       结果显示，截至2023年7月26日，129名患者接受了BI 764532至少1次剂量（0.03 mg/kg以上）（A组：n=24；B1组：n=10；B2组：n=79；B3组：n=16）。从基线数据上来看，男性占59%，中位年龄为60岁（范围32-81），其中有49%既往接受过PD1/PD-L1抗体治疗，70%的受试者既往接受过至少两线治疗。

       细胞因子风暴（CRS）是最常见的治疗相关不良事件（TRAE），通过支持性护理、糖皮质激素和/或IL-6R抗体进行管理。MTD尚未确定，剂量递增正在进行，总体而言，有6名患者出现了剂量限制性毒 性（DLT）。

       从所有患者（n=126）和epNEC（n=51）患者（所有剂量水平）的疗效来看，所有受试者客观缓解率（ORR）为21%，疾病控制率（DCR）为45%；epNEC受试者ORR为24%，DCR为43%，肿瘤缓解发生在剂量水平≥90 μg/kg时。

       研究者根据不同原发部位，对epNEC进行了进一步细分：胃肠道（GI，n=21），泌尿生殖系统（GU，n=14），原发部位未知的癌症(CUP，n=6)。GI受试者ORR为29%，DCR为43%；GU受试者ORR为36%，DCR为57%；CUP受试者ORR为17%，DCR为50%。截至数据统计日期，最长缓解持续时间（DOR）已经超过16个月，且该患者维持部分缓解（PR）状态。这些结果表明BI 764532对不同epNEC亚组都有显著的治疗潜力，且其持续时间也显示出积极的趋势。

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       03

       未来之路

       BI 764532有望带来更多治疗选择

       在2023年ASCO大会上，勃林格殷格翰公布了BI 764532治疗SCLC患者的初步数据，SCLC受试者ORR 26%，LCNEC受试者的ORR为60%，观察到了令人鼓舞的疗效。本次ESMO大会上公布的数据进一步验证了BI 76453在DLL3表达阳性NEC受试者中的治疗潜力。

       除此之外，BI 764532联合 ezabenlimab（抗PD-1抗体）治疗SCLC和其他表达DLL3的NECs患者的I期、非随机、开放标签、多中心剂量递增试验计划也已经披露[3]。这些初步数据为BI 764532的临床开发提供了坚实的基础，为epNEC以及更多NEC患者带来了新的治疗希望，未来有望形成以靶向DLL3为核心的治疗策略与模式，为患者提供更加精确、有效的治疗方法。

       同时，一项在复发性/难治性广泛期小细胞肺癌和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者中评价BI 764532的开放性、全球多中心、II期剂量选择试验（DAREON?-5）正在进行，目前中国已经启动该临床试验入组（CTR20232621）。