10月27日，根据国家药监局发布，复星医药旗下江苏万邦生化的4类仿制化药甲磺酸奥希替尼片通过注册申请，成为该药国内首仿首评药企。奥希替尼本为阿斯利康原研，并因出色的疗效大杀四方，增长趋势仍未停止，是目前最畅销的抗癌药之一。突如其来的首仿，是否会打破奥希替尼原研药的全球布局，又是否将威胁其在治疗非小细胞肺癌领域的王 者地位？

       王 者惨遭针对

       奥希替尼是由阿斯利康开发的第三代EGFR-TKI，于2015年获美国FDA批准上市，成为美国有史以来上市最快的抗癌药，从临床到上市仅用了2年，第一个适应症为用于治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。

       2017年3月，奥希替尼登陆中国，从2016年9月受理到2017年3月上市申请批准，仅用了7个月，创造了进口药在中国最快获批速度，且只晚于美国1年4个月。

       速度来源于疗效。

       根据2017年ESMO首次公布的FLAURA研究结果：奥希替尼VS第一代EGFR-TKI（吉非替尼或者厄洛替尼）一线治疗EGFR突变的肺癌，奥希替尼治疗组对比吉非替尼或者厄洛替尼治疗组延长了八个月的无进展生存期（PFS）（18.9个月 vs 10.2个月）。

       直至目前，奥希替尼依然在开拓适应症。

       在刚刚过去的10月21日，《OncLive》医学在线期刊公布了奥希替尼治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的III期FLAURA2试验的研究结果。

       在可测量或不可测量病变的患者中，奥希替尼联合化疗组VS奥希替尼单药组的客观缓解率（ORR）为73% VS 69%，完全缓解（CR）率为59% VS 43%；中位缓解持续时间（DOR）为尚未达到（NR）VS 26.2个月。此外，12个月的PFS率为87% VS 83%；24个月的PFS率为74% VS 54%。最后，奥希替尼联合化疗将颅内进展的风险降低了42%。

       优异的疗效带来了巨大的经济利益。

       作为阿斯利康的核心产品，奥希替尼自2021年起全球销售额就已突破50亿美元。2022年，奥希替尼销售额达54.4亿美元，同比增长8.5%，位居全球第六大抗肿瘤药物。其中，中国销售额为43亿元，是最畅销的第三代EGFR-TKI。

       2023年上半年，奥希替尼销售额达29.2亿美元，全年有望突破60亿美元。

       此番万邦生化的奥希替尼首仿在国内获批，将动摇其王 者地位吗？

       答案恐怕是否定的，药品注册和上市是两个不同的概念。

       药品注册是指在药品上市前，申请人根据药品监督管理部门的规定，提交药品研制及其疗效等相关资料，申请药品生产批准文号或进口药品注册证书的过程。药品注册是对药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，决定是否同意其申请的审批过程；而上市药品是指经过药品监督管理部门审查批准，并发给药品生产批准文号或者进口药品注册证书的药品。

       奥希替尼原研药的化合物专利在我国将于2032年到期，仿制药上市销售便意味着侵权。

       但是，解除了仿制药竞争的风险，奥希替尼就能高枕无忧了吗？

       群狼环伺，猛虎难行

       肺癌是全球仅次于乳腺癌的第二大常见癌症，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，2020年，全球肺癌占全部癌症种类的11.1%。根据弗若斯特沙利文报告，中国2020年新增非小细胞肺癌人数78.55万人；根据2022年2月出版的《Frontiers in Immunology》中相关研究显示，中国非小细胞肺癌患者中EGFR突变型占比约51%，EGFR野生型占比约49%。

       中国非小细胞肺癌市场在过去保持着稳定的增长，市场规模从2016年的172亿元增加至2020年449亿元；预计到2025年，中国非小细胞肺癌市场规模将达到1186亿元。

       肺癌患者中85%为非小细胞肺癌（NSCLC），其余15%为小细胞肺癌（SCLC）。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC最重要的致癌驱动基因之一，Nature ortfolio杂志研究文章数据显示，EGFR突变在全球转移性NSCLC患者中发生率为30%，

       根据《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版，中华病理学杂志）》，中国NSCLC患者中突变率约45%，对应约33万患者人群。

       第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R错义突变为EGFR突变常见类型，被称为敏感突变，占比约85%～90%；其余10%～15%突变类型称之为罕见突变，包括G179X、L861Q、S768I和20外显子插入等。

       EGFR-TKI为EGFRm NSCLC患者标准疗法，截至目前，全球已有三代EGFR-TKI产品获批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R突变）患者，第三代药物除了用于敏感突变以外，针对第一、二代TKI获得性耐药产生的T790M突变同样有效。

       国内目前共有10款EGFR-TKI药物获批，包括3款第一代、2款第二代和5款第三代药物。其中贝福替尼于2023年5月获批上市，2023年8月获批的来自迪哲医药的舒沃替尼适应症为20外显子插入突变的NSCLC二线治疗。

       第一代EGFR-TKI早期占据市场主导地位，而自2015年奥希替尼上市后，第三代药物凭借优异的临床优势迅速抢占市场份额。

       根据药渡数据，2022年，国内第一代EGFR-TKI总市场规模21.7亿元。其中埃克替尼销售14.17亿元，市场仍由贝达药业独占；吉非替尼销售6.64亿元，阿斯利康、齐鲁制药和正大天晴市占率位列前三甲，分别为54.59%、25.43%和17.60%，早在2019年便纳入集采；厄洛替尼销售8824万元，罗氏占据72.85%市场份额，并于2022年纳入集采。

       第二代EGFR-TKI上市药品包括阿法替尼和达克替尼，为不可逆的靶向药物。但第二代EGFR-TKI在临床试验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副作用，例如腹泻、皮疹等，并且无法克服在用药一年左右出现耐药性的问题，因此总体市场份额较小。根据药渡数据，2022年，国内第二代EGFR-TKI总市场规模4.09亿元。其中阿法替尼销售3.9亿元，德国勃林格殷格翰占有81.13%市场；达克替尼仅销售1898万元。

       根据各公司发布的业绩显示，2022年，国内已产生销售数据的3款第三代EGFR-TKI总体市场规模已达75亿元。其中，奥希替尼如上文所述，中国销售43亿元；翰森药业的阿美替尼销售24亿元；艾力斯的伏美替尼销售7.9亿元。这其中值得一提的是伏美替尼2023年前三季度实现营业收入13.49亿元，同比增长160.52%，增长势头迅猛，风头甚至盖过了阿美替尼。

       随着贝福替尼和舒沃替尼的上市，市场在进一步扩容的同时，奥希替尼的份额可能被挤占。

       迪哲医药的舒沃替尼于今年8月份才刚刚获批上市，在仅仅4天之后，舒沃替尼的全国首批处方就正式落地。截至2023年9月底，在获批后1个月出头的时间内，舒沃替尼就实现销售收入4010万元。这主要得益于其适应症，舒沃替尼是目前唯一一款针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的国产创新药。不过值得关注的是，迪哲医药前身为阿斯利康的中国研发中心，舒沃替尼与奥希替尼可谓同出一门的师兄弟。

       事实上，国内还有一大波的EGFR-TKI在研项目正在路上。

       倍而达药业的BPI-7711、奥赛康的ASK120067、艾森医药的艾维替尼、南京圣和的奥瑞替尼等也进入临床III期，若都能成功上市，奥希替尼的王 者地位将受到巨大威胁。

       结语

       事实上，第三代EGFR-TKI依然存在耐药的问题，因此，EGFR-TKI第四代已经进入研发阶段。另外，其他的解决方案正在全力攻克非小细胞肺癌，信迪利单抗的联合用药已获批EGFR-TKI经治NSCLC，康方生物开发的PD-1xVEGF双抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFRmut nsq NSCLC的III期对照临床在中国已经完成了患者入组，其余包括ADC、多抗等也在奋力赶来。奥希替尼的辉煌还能持续到几时，药渡还将持续关注。