如今说起宇宙第一大药企，你会想起谁？

       是靠新冠疫苗重回巅峰的辉瑞，还是靠GLP-1、阿尔兹海默症登顶的礼来？

       一个体量足够大，一个市值足够高。

       然而回到上世纪中后叶，当时的制药霸主还是默沙东。最重要的是，无论是从产品、慈善事业、产量来说，在美国甚至全球没有一家药企，有过像默沙东一样的声誉。

       在新药研发的世界中，默沙东曾固步自封，因研发而起，也曾因研发而落；面对不断变化的世界，不屑于引进的默沙东，也开始加快步伐买买买。

       这也告诉所有药企一个稍显残酷的事实：所谓“终局”也许并不存在。

       辉煌有时，落寞有时。回看默沙东这百年沉浮，其带给我们的启示莫过于，驱动创新药世界增长的是人们永续的健康需求，通过终点的“最后一战”永不落幕。

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       靠筛选法崭露头角

       一个人的命运既要靠自己奋斗，也要看历史的进程。

       早期默沙东的崛起，与战争紧密相关。一战期间，因为反德情绪高涨被迫与母公司德国默克彻底分家；战争虽然残酷，但也加速了青霉素之类的药物研发。二战期间，包括默沙东在内有11家药厂参与青霉素的研发，它们筛选了成千上万的土壤样本，寻找抗菌剂。

       二战爆发之前，尽管当时的美国还处于经济萧条期，但默沙东的灵魂人物乔治·W·默克在1933年打造了一个实验室——默克治疗研究所，招了很多科学家，决定自己做药物研究。这让其成功抓住了制药业的黄金时期。

       这一举动引起了不小的轰动，因为当时的美国药企都很小，擅长推销老药，完全不会研究新药；在外界眼中，科学家进入药企的结局，是误入歧途、自我毁灭。

       当时，美国药理学与实验洽疗学协会甚至不吸收为私人公司工作的成员。而默沙东却支持自己的研究人员在权威科学期刊上发表成果，并与其他学术机构、研究实验室合作，投入到当时最前沿的研究中——维生素、磺胺类药剂（一种抗生素的先驱）、抗生素、类固醇和其他激素。

       在公司的实验室中，能治疗肺结核的链霉素发现，还首次合成了强大的激素可的松。

       二战后，美国成了世界制药工业的领导，到1940年代末，美国生产世界几乎一半的药品，默沙东则是美国制药届的领头羊。

       这个时期的特点是药企从研究天然物质发现新药，转向天然物质修饰，到合成化学合成全新化合物，从筛选化合物中得到新药。

       可以说，默沙东把筛选法推上了药物发现的王座，其研究人员不是用从世界各地的土壊微生物中分离出来的液体，就是从多年研究实验建立起来的化学“博物馆”中，提取化学物质来进行细胞培养。

       药企们也都开始筛选土样，试图采集地球上每一寸土壤，发现对手错过的分子，然后申请专利据说，施贵宝给员工发样品瓶，还报销一半机票来鼓励他们在度假时给公司采样。头孢这一广谱抗生素，最初就是一位意大利细菌学家在撒丁岛上一处排污口发现的。

       但实际上，这个筛选法本质是在碰运气。而默沙东的微生物学家们却靠着多年的积累，在发现领域一直处于领先地位。

       与此同时，50年代的制药业正在发生着变化：由于药企纷纷自己制造原材料，默沙东的化学品和合成试剂的客户源在减少。这导致，1951-1952年，在可的松支持的情况下，默沙东的收入居然下降了。

       这种情况下，默沙东完成了与沙东公司的合并，尽管这在后面给它带来不小的麻烦，这个合并也终结了默克家族对默沙东的控制。

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       多元化的迷失与创新浪潮

       “健康人比病人多，我们要给他们做点药！”

       1965年，默沙东新任CEO亨利·W·加兹登对公司一直追崇的科研不感兴趣。在沙东搞销售出身的亨利，要求实验室研发染发剂、拉直剂，还有帮黑人维持鬈发的药。

       当时的美国，企业为了分散风险、规避反垄断法，纷纷开始了跨界并购。9年间，发生了2.5万起并购案，有些联合大企业高峰时，有几百家子公司。最典型的就是通用电气，1963年的时候，从核能到金融再到娱乐、医疗，无所不做。

       而随着抗生素竞争愈发激烈，亨利决定紧跟时代潮流，带领默沙东走上多元化之路。生产工农业化学品、制冷设备、水处理剂、海藻处理剂……表面看，多元化成果诱人，1973年，默沙东销售额首次超10亿美元（1957年销售额刚刚超过1亿美元）。

       但与大部分多元化企业一样，这些业务并没有贡献多少利润。

       默沙东似乎在多元化中迷失了自我，在亨利掌权的10年里，除了一款帕金森氏病药物，默沙东几乎没有什么像样的新药上市。

       当然，这并不代表亨利能够改变默沙东对研发的重视。事实上，那几年默沙东的研发资金从3200万美元涨到了1.25亿美元，这么多钱砸下去，虽没能马上结出果子，但也为公司攒下了一定的“家底”。

       与此同时，在20世纪60年代中期，科研成了美国政府的首要大事，生物化学又是美国最热门的科学项目之一，自然会得到强有力的支持。

       当时，推动世界人类健康发展的一个重大举措就是国立卫生研究院(NIH)的基础性研究的发展。科学家们开始研究现代科学，比如微生物基因学，这是在20世纪中期医学领域里最 具革命性的三个发展学科之一。这些科学领域的发展的其中一个好处是使人们对于病毒以及导致疾病的病原都有了更新更深刻的了解。

       尽管默沙东和整个制药行业仍在运用老旧的实验方法来发现药物，但不可否认的是，得益于研究的坚持及高额投入，默沙东赶上了创新药发展的第一波浪潮。

       在新任CEO约翰•J贺兰的主导下，默沙东把战略核心重新聚焦到制药。

       营销方面，他重整了公司的销售团队，使其更专业化，并提醒销售代表们要说明药品的副作用；

       研发方面，虽然他是法务出身，但他深知研发对于药企的重要性。1975年，默沙东实验室几乎比美国大学里的实验室都要大，一年的研究预算超1.2亿美元，员工超过1800名。

       除此之外，他还邀请瓦格洛斯成为默沙东的研发牵头人，希望后者能对默沙东的研究方式进行彻底的改革以发现新药物。

       管线方面，为了解决产品线单薄的问题，他还推动公司与其他公司合作，引进产品。最典型的是从日本引进了法莫替丁，这是默沙东多年来从外界引进的第一款药物。

       尽管绝大部分研究人员坚持认为，只有默克实验室发现的东西才对默克的发展有利，但法莫替丁每年为公司创造1亿美元的利润，打破了过去他们“非此地生产”的心态。

       约翰的战略非常奏效，默沙东在1981-1985年间销售额实现稳步增长，从26亿美元增加到35亿美元。

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       另一个默沙东

       瓦格洛斯可以说是乔治.W.默克核心价值观的继承者。

       50年代，乔治.W.默克说出了一段所有制药人都很熟悉的话：

       我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来。

       科学家出身的瓦格洛斯，带领默沙东在七八十年代以药物研发以高产而出名。

       当时，默沙东的研究突破比其他药企都多。除了抗生素，它还发明了一系列全新的疔法、革命性的药物，在治疗胆固醇偏高、高血压、骨质疏松症、哮喘病方面的药品方面都是数一数二的。

       而当1986年，他成为公司的掌舵者后，对于研发的重视进一步加强，研发投入从1987年的5.7亿美元增加至1994年的12.3亿美元，研发投入的比例增加到12%左右。

       这推动默沙东更进一步。10年间，默沙东销售额从41亿美元攀升至105亿美元，稳坐全球制药企业第一宝座，公司大多数声名大振的热销药也都是在瓦格洛斯的领导下发明的，比如治疗高血压的依那普利、一代降脂新药洛伐他汀、骨关节炎新药万络，以及对付艾滋病的佳息患等等。

       最重要的是，他让默沙东名利双收。无论是向中国低价转让乙肝疫苗，还是向非洲捐赠伊维菌素，他的做法都让默沙东广受赞誉，传承着乔治.W.默克的核心价值观。

       无论是从产品、慈善事业、产量来说，在美国没有一个药企，有过像默沙东一样的声誉。

       但默沙东可能不会想到，自己因研发而起，也因研发而跌落神探。

       90年代后期，创新的浪潮开始减弱。默沙东与整个制药业似乎正面临着一个越来越艰难的时期。

       默沙东的实验室勉强支撑着，管线步入瓶颈，核心产品面临专利悬崖，利润大幅滑坡，公司也受到政治家、消费者、医生、其他公司和保险公司的遣责。没办法，人们总是对领头羊抱有极大的期待。

       面临这一困境的药企也不止默沙东。随着研发成本和失败风险的整体飙升，以及创新药专利悬崖问题，很多制药巨头都感到生存的压力。在这样的大背景下，新药研发模式正在发生着改变。越来越多药企通过合作、授权或者并购来弥补研发效率低下的问题。

       1996年-2000年间，汽巴-嘉基与山德士、阿斯特拉与捷利康、葛兰素威康与史克必成、辉瑞与华纳兰伯特先后进行了合并。默沙东“世界第一”的地位正受到巨大挑战，然而世界在变，默沙东却选择以不变应万变。

       在这个实验室王国中，默沙东一直自封为其国王。其他的药企会与竞争者合并，以便能在其产品线中增加新的药物，但默沙东不会。默沙东独立研发，它不需要任何帮助。默沙东要创造发明，而不光是生产药品。在2002年年度会议上，时任CEO吉尔马丁说：“对于我们而言，‘突破’，不是标语，而是我们的目标”。

       就在默沙东寻求突破的同时，医药界的格局早已发生巨变。

       2000年，合并后的辉瑞和葛兰素史克药品销售额超过了默沙东。而尝到合并的甜头后，辉瑞相继又吃掉了法玛西亚和惠氏，赛诺菲与安万特完成了合并，这种情况下默沙东被越甩越远。2009年，其药品销售额只有252亿美元，排名跌落到世界第七。

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       新的危与机

       世界依旧在发生着变化。

       2010年后，全球医药市场增速下滑，很多传统制药巨头的销售额都出现不同幅度的缩水，默沙东的销售额也从2011年的480亿美元减少至2017年的401亿美元。

       而另一边，安进、百健、再生元等创新型生物制药公司却过得异常滋润。

       遗憾的是，在20世纪末，默沙东迟迟没有布局生物制品，也没有通过并购增强自己的管线实力。

       2009年全球经济危机，辉瑞宣布收购惠氏后，默沙东以411亿美元收购先灵葆雅。这是当时默沙东建立以来唯一一次大型外部合并。

       期间合并的曲折不足为外人道也，好在埋下了K药这一彩蛋。虽然收购先灵葆雅后，K药并不是重点，只是一同打包而来的赠品。直到百时美施贵宝的O药在早期临床表现优异，默沙东才想起，收购时赠送的K药。这才有了后续K药大卖，成为默沙东王牌的故事。

       2023年上半年，K药销售额一举突破120亿美元大关，且在非小细胞癌适应症的贡献下，依旧保持着20%的增长。由此，K药成为下一任新“药王”，虽然在GLP-1的虎视眈眈下，宝座并不能坐多久。

       12年前，肯尼斯·福维泽成为默沙东CEO。他上台后，默沙东提出了扩大产品线的计划，一是改变“in-house”的研发策略，与全球1%的生物医学研究课题达成合作，包括研究所、大学和其它公司；

       二是加大研发投入，以K药为中心，积极开展临床试验拓展适应症，积极开展联合用药试验，扩大用药范围；

       三是融入时代大流，积极投资并购，引进研发项目。

       2年前，罗伯特·戴维斯接替福维泽成为新任CEO。这两年间，默沙东没有停下脚步。虽然K药以及HPV疫苗等产品让其腰杆逐渐硬起来，但要想重回巅峰，这还远远不够。

       去年，默沙东的研发投入135亿美元，今年上半年则增至176亿美元。目前，其研发进展中依然一大半都还是围绕K药的各种扩适应症和联用方案；而为了应对即将到来的专利悬崖，默沙东正加快步伐引进产品，几乎每年都斥资百亿美元买买买，加大肿瘤、心血管以及自免领域的布局拓展。

       新的变化每天都在发生。回看默沙东这百年沉浮，其无疑是成功的，新的希望永远在等待着它，但挑战也持续存在。