“一哥”最近的动向再次刷爆药圈，一向亲力亲为的恒瑞医药似乎突然开窍了，开始与跨国大药企（MNC）展开合作。这是一个明智的选择，毕竟要想成为MNC，首先紧要的是如何跨出第一步，合作是最便捷的手段，也只有MNC能帮助恒瑞医药实现国际化的野心。可以猜测，这或许将成为其与MNC一系列合作的开端，毕竟产品够好，这个口子一旦打开了，嗅觉敏锐的“猎药人”也将很快纷至沓来。

       逐渐“激进”的国际化策略

       在以往的刻板印象中，恒瑞医药像一头勤恳的老黄牛般，只知道埋头研发，老实卖药，从不玩资本市场那套花样。但面对不论是传统药企还是Biotech汹涌的BD交易，“老实人”还是慌了。

       从研发管线的丰富程度看，其实恒瑞医药大可不必License-in，只要专心把管线里几十上百个项目变成现实，就可以保证吃喝不愁。或许是想通了这点，恒瑞医药也不再纠结于License-in，而把主要精力放在了国际化战略上。

       因此我们看到，今年以来，恒瑞医药频繁地License-out。

       License-out

       今年2月，恒瑞医药将自主研发的EZH2抑制剂SHR2554除大中华区以外的全球权益，有偿许可给Treeline Biosciences，首付款1100万美元，开发里程碑款最高4500万美元，销售里程碑款最高6.5亿美元。

       8月，恒瑞医药将自主研发的胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体除大中华区以外的全球权益有偿许可给One Bio,Inc.，2500万美元首付款和近期里程碑付款，研发及销售里程碑款最高10.25亿美元。

       进入10月，一个月内就达成3笔License-out。

       10月初，恒瑞医药将创新药HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡 咯替尼片有偿许可给印度Dr.Reddy's公司，获得首付款300万美元，以及最高1.525亿美元的销售里程碑款。

       10月17日，恒瑞医药宣布将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合疗法治疗肝癌适应症有偿许可给美国Elevar Therapeutics公司，获得最高6亿美元的销售里程碑款，另有实际年净销售额20.5%的销售提成。

       10月30日，恒瑞医药与默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，该协议还包括Claudin-18.2抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1904的独家选择权。恒瑞医药将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款，交易总额可能高达14亿欧元。

       接连重磅海外BD交易，国际化快速推进，恒瑞医药似乎变得激进起来。

       根据2023年半年报，恒瑞医药海外创新药主要研发管线已达15项。其中，第一个国际多中心III期临床研究——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心III期研究已达到主要研究终点，美国FDA已正式受理卡瑞利珠单抗的上市申请；2023年5月，子公司创新药Edralbrutinib片用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）适应症获得了美国FDA授予的孤儿药资格认定，有望加快推进临床试验及上市注册的进度。

       君实生物的PD-1特瑞普利单抗已成功登陆美国市场，根据其策略经验，采用鼻咽癌、食管鳞癌、肝癌等在美国是小适应症，但在中国是常见疾病的方式申报上市。而恒瑞医药的卡瑞利珠单抗针对的肝癌适应症，正好符合君实生物的策略经验，或许卡瑞利珠单抗也很快将与特瑞普利单抗在美国会师。

       各项数据，各种迹象都在强烈地表达一个信号，“一哥”虽然暂时受挫，但依然凶猛无比。

       拐点将至

       三季度报显示，恒瑞医药的经营状况已经基本摆脱集采的影响，重新回到增长的轨道上。

       今年前三季度，恒瑞医药总营收170.14亿元，同比增长6.70%；净利润34.74亿元，增长9.47%。这份增长来之不易，从今年一季度的持平微增，到三季度的接近两位数增长，其中的煎熬可能只有自己知道。

       资本市场对这个“医药一哥”不论什么时候都非常关注，自集采以来，基本形成一个共识，即当创新药收入比例超过总营收50%时，就可以视为衡定恒瑞医药的拐点。

       按照这个共识，恒瑞医药的拐点马上要来临了。根据今年半年报数据显示，上半年恒瑞医药创新药收入达49.62亿元，占总营收已经达到44.43%，企稳回升，重回巅峰指日可待。

       纵观这几年恒瑞医药的创新药获批速度，犹如下饺子般，一个接着一个。截至目前，恒瑞医药目前已有13款自研创新药、2款合作引进创新药在国内获批上市，这些项目单拎出来都是国内Biotech的看家法宝。

       PD-1卡瑞利珠单抗的国内适应症已达9个，仅次于百济神州的替雷利珠单抗（11个）和帕博利珠单抗（10个）。

       长效G-CSF硫培非格司亭是第一个获得WHO化学命名第二代长效G-CSF产品。根据药渡数据，目前国内长效G-CSF呈现三足鼎立模式，硫培非格司亭市占率23.96%，排名第三。

       甲苯磺酸瑞马 唑仑是中国 第一个具有自主知识产权的短效镇静催眠 药，于2019年12月获批上市。甲苯磺酸盐在水中可得稳定的I晶型，降低了成品中有机溶剂残留的风险，恒瑞医药摒弃了动物来源的辅料，选择更安全的、在注射剂中常用的甘氨酸作为赋形剂，制得的冻干粉针复溶效果和稳定性均良好。根据药渡数据，2022年，恒瑞医药甲苯磺酸瑞马 唑仑销售1.61亿元，市占率60.36%，排名 第一。

       达尔西利是中国 第一个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，显著改善R+/HER2-二线乳腺癌患者无进展生存期（PFS），大幅降低死亡风险，在HR+/HER2-一线乳腺癌患者治疗中PFS首次突破30个月，客观缓解率（ORR）为57.4%，均是目前同类研究中的最高记录。

       瑞维鲁胺是中国 第一个自主研发的AR抑制剂，根据CHART研究结果表明，与标准治疗相比，瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显著延长患者的总生存期，并显著降低患者死亡和疾病进展风险分别达42%和54%。

       PD-L1阿得贝利单抗作为中国 第一个自主研发获批广泛期小细胞肺癌适应症的PD-L1抑制剂，显著延长患者的总生存期（OS）至15.3个月，为广泛期小细胞肺癌一线治疗提供了更优方案，虽然上市时间短，还在准入放量初期，但既能配合PD-1卡瑞利珠单抗做联合用药，又能与其他抗癌药联用，战略意义重大。

       仿制药方面，虽然手术麻 醉、造影剂等产品以及新上市的仿制药销售同比增长较为明显，但仿制药集采对销售仍然造成一定程度的压力，第二批集采涉及产品注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、醋酸阿比特龙片因多数省份集采续约未中标及降价等因素影响，2022年11月开始执行的第七批集采涉及产品使得恒瑞医药上半年销售额同比减少5.78亿元。

       其中，碘佛醇是恒瑞医药仿制药中的支柱产品之一。根据药渡数据，2022年，碘佛醇注射液总售额为28.22亿元，同比增长10.9%。只有两家药企产生销售数据，分别为恒瑞医药和美国麦林克罗。其中恒瑞医药占据绝大部分市场份额，销售额为26.38亿元，增长12.5%，占93.46%市场份额。

       在研管线中，我们还发现了今年最火的GLP-1，除了GLP-1单药治疗2型糖尿病之外，GLP-1/GIP双靶点的超重或肥胖适应症也赫然其中。可以说，早在GLP-1热度上来之前，恒瑞医药早已布局，Fast-follow策略名不虚传。此外，包括HER2-ADC、TROP2-ADC、核药、HBV siRNA等众多前沿技术项目，也都在不断进展中。

       结语

       从资本市场的反应看，如此之多的利好，依然很难推动恒瑞医药3000亿的体量。对于这类巨无霸，或许创新药的实现，仅是“术”的层面，而真正决定性因素，可能是战略层面的事情，包括国际化、在研管线布局、经营情况、资金运作情况等等一系列综合考量。令人欣慰的是，不论从哪个方向看恒瑞医药，在研管线的丰富、资金运作和经营的稳健，还是国际化进展，恒瑞医药都走得四平八稳。当这些方面都挑不出毛病的时候，或许只是欠缺那一阵东风而已。后续发展如何，药渡还将持续关注。