https://www.cphi.cn 2023-11-06 15:23 来源：智药公会 作者：老薛
11月1日，FDA公布了一则召回信息，非常严重的是所有批次的眼科制剂，全部召回。
原因是调查人员在生产设施中发现污染，而且在药物生产环境采样中发现微生物检测呈阳性。这样的结果对眼科用药来说，可能导致无菌眼科药品不合格，在治疗时反而引入新的污染物造成二次伤害。毕竟直接经由眼部用药，会绕过身体的自然防御。这次虽然是调查后发现生产设施和环境的问题而召回，但最开始则是因为三起不良反应报告。初步推测可能是不良反应有报告后，相关部门协同调查，从而发现是整个生产状态的系统问题，这算是不良反应上报制度的一次发挥作用。
就这次召回来说，涉及六种药的所有批次。最早的药品发货时间则是2021年12月12日，从发货到发起召回已经过了将近两年。两年才发觉生产设备及环境有重大的污染风险，可谓后知后觉。
造成这种情况，可能是多方面的。
一、灌装等关键设备清洁不彻底
如果是彻底的清洁，那么附着在设备上的原辅料缺失，微生物生存滋生缺乏必要的营养组分，很难实现增殖。考虑到两年里多个批次都有清洁，那么可能存在清洁死角，也就是说每次那里都难以清洁到。清洁验证及设备设计时，没有察觉这里难以清洁，造成了后续的不断累积污染。
二、环境消毒及设备灭菌有缺陷
如果说清洁不彻底，而环境消毒和设备灭菌彻底，那就可能是另外一个状态，“多个药品组分交叉污染，但无菌性未受影响”。这在灌装验证和空调系统消毒验证里都存在问题，没能模拟到最差生产状态。我们在类似的模拟灌装时，因为已经明确所有灌装药品都会经培养，所以为了提高成功率，会不断要求，“一定要拿出最严谨的态度，来面对这个验证。”实际上，应该是在符合标准的最差条件下验证，这样才无限的趋近真实情况，验证才有意义。就像你模拟保护财产，模拟时请来了正规军，而平时只是找几个退休老大爷看大门，自然也就失去了验证的意义。
三、产品留样检没能实现评价效果
药品在售出后，会有留样检，对无菌也是有要求。考虑的就是包装形式的符合，看现有包装会不会有缓慢失效而引发污染。再就是看日常保存中有没有引发药物组分的改变，比如某个成份的降解等等，原本投料时加的足足的，避免卖出去半年成份不达标了而不自知。当然这种放库房的方式，有一定的缺陷性，因为你没有办法去模拟运输中的条件变化，搞不好到头来，真得遇到几十个批次都出问题，你会把一切责任都推给运输条件。
四、监管不到位
飞检和常规检查都是对企业的生产状态和质量体系运营做评估，这两年了，药监局就没来过？确实不可能面面俱到，但对无菌制剂来说，环境和无菌性，那是重中之重，怎么能不做到严查细查呢？
这对于其他药企而言，也是一个非常大的教训，药品卖出去两年没事，不等于一切安全。可能几个不良反应事件，就打破了你对安全性的幻想。药品质量问题的发现，存在滞后性，不是你当时一看就能看出来的。而且成品检在无菌上也是存在概率性的，不是你每次抽样都能找到有问题的那瓶药。一切都隐藏在生产环节，所谓的抓质量，其实就是抓生产环节的每个步骤。
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