杜氏肌营养不良；研究进展；Sarepta Therapeutics

       杜氏肌营养不良（DMD），又称假肥大型进行性肌营养不良，是临床上常见的进行性肌营养不良症。DMD是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因发生突变引起的遗传性疾病，以进行性肌肉无力为特征，患者初期多表现为走路不稳，易跌倒，最终可累及呼吸肌、心肌导致死亡。DMD主要影响男性，全球大约每3500-5000名新生男性中就有1人发病。

       Part 1

       已获批的DMD药物

       目前，DMD还无法治愈，治疗药物非常有限，DMD获批药物有八款，多为反义寡核苷酸药物。详见下表。

       Ataluren

       Ataluren是一种蛋白质修复疗法，能够与核糖体相互作用，使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号，允许细胞产生全长的功能性蛋白质。2014年7月，该药在欧盟被批准用于治疗5岁及以上、非卧床、无义突变型DMD（nmDMD）患者。

       Emflaza

       Emflaza是皮质类固醇药物。Emflaza是FDA批准的第一款用于治疗DMD的皮质类固醇类药物，通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用，2017年2月其片剂和口服混悬剂被批准用于治疗5岁及以上DMD，2019年又被FDA批准扩大用于2岁至5岁DMD儿童患者。然而，Emflaza存在一些与皮质类固醇相似的副作用，如面部浮肿、体重增加、食欲增强、上呼吸道感染、咳嗽、尿频、多毛症和向心性肥胖。

       Agamree

       Agamree也是皮质类固醇药物，然而，与普通类固醇药物不同，可以有选择性地激活类固醇的某些信号通路，能够在保持类固醇对DMD疗效的同时减少副作用的产生。今年10月，该药被FDA批准用于治疗2岁及以上DMD患者。

       反义寡核苷酸药物

       Exondys 51、Viltepso、Vyondys 53、Amondys 45均是反义寡核苷酸药物，通过改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，跳过让蛋白合成过早中断的基因变异发挥作用。其中Exondys 51于2016年9月被FDA批准用于治疗发生51外显子跳跃突变的DMD患者。Vyondys 53于2019年12月在美国被批准用于治疗携带53外显子跳跃突变的DMD患者。Viltepso于2020年5月在日本被批准用于治疗发生携带53外显子跳跃突变的DMD患者。Amondys 45于2021年2月在美国被批准用于治疗发生携带45外显子跳跃突变的DMD患者。

       Elevidys是全球批准的第一款治疗DMD的基因疗法。该药是一款AAV基因疗法，通过将目的基因递送到肌肉组织，针对性地产生抗肌萎缩蛋白的有效成分，从而减缓或阻止肌肉退化。今年6月，Elevidys被FDA批准用于治疗4-5岁携带抗肌萎缩蛋白基因突变的非卧床儿科DMD患者。

       市场表现上，Exondys 51表现最好，2022年销售额高达511.75百万美元Amondys 45次之，2022年销售额达214.58亿美元。Vyondys 53 排名第三，2022年销售额为117.44亿美元。

       Part 2

       在研DMD新药

       DMD市场即将进入收获期，根据药渡数据调研，目前全球还有多款在研新药被开发用于治疗DMD，多款处于后期临床，详见下表。

       Givinostat

       Givinostat进展相对较快，目前正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2023年12月21日。

       Givinostat是一种具有创新作用机制的口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）小分子抑制剂。DMD患者肌肉组织中HDAC活性异常升高，这种升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受损，并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。通过抑制HDAC活性，Givinostat可以缓解DMD患者肌肉组织的损害，保护肌肉超细纤维的功能。

       3期临床在研药物

       CAP-1002、TAS-205、Pamrevlumab、Edasalonexent等几款药物处于3期临床。

       CAP-1002是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法，由心脏来源细胞（CDCs）组成，已在临床前和临床研究中显示出有效的免疫调节活性。在为期18个月的临床试验HOPE-2中，与安慰剂相比，CAP-1002受试者的上肢性能观察到明显差异。今年6月，Capricor Therapeutics宣布将在今年三季度与FDA召开Type-B会议，讨论CAP-1002的BLA计划以及当前的临床3期试验。

       Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的新型抗体，被开发用于治疗特发性肺纤维化（IPF）、胰 腺癌（LAPC）和DMD等，其中针对DMD适应症曾被FDA授予孤儿药资格认定、快速通道认定、罕见儿科疾病认定。遗憾的是，Pamrevlumab用于治疗非卧床DMD患者的3期LELANTOS-1在第52周没有达到上肢表现2.0（PUL 2.0）得分这一主要终点。

       PF-06939926是辉瑞从Bamboo Therapeutics引进的DMD基因疗法，由人肌肉特异性启动子驱动，利用rAAV9作为载体递送微型肌营养不良蛋白基因（rAAV9具有靶向定位肌肉组织的潜力）。

       2期临床在研药物

       在研DMD药物大多处于2期临床。

       Brogidirsen是一种反义核酸药物（ASO），今年7月被FDA授予罕见儿科疾病资格认定（RPDD），用于接受外显子44跳跃治疗的DMD。

       PGN-EDO51是基于PepGen增强递送寡核苷酸（EDO）技术平台开发的一种多肽-寡核苷酸偶联物，主要由EDO肽和寡核苷酸组成。其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送，寡核苷酸通过跳跃外显子51来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗DMD。该药在健康志愿者中进行的单剂量递增1期临床试验达主要终点，安全性和耐受性良好。而且，在所有获批或已知在研DMD治疗药物中，PGN-EDO51的外显子跳跃水平最高，有助于产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。

       RGX-202是一款使用AAV8载体的DMD基因治疗药物，递送一种含有天然肌营养不良蛋白C端功能部分的创新型微型肌营养不良蛋白转基因。相关临床前研究中显示，含有功能性C端的RGX-202可以将多种关键蛋白募集到肌肉细胞膜表面，从而在DMD小鼠模型中提高肌肉细胞对骨骼肌收缩活动诱导损伤的抗性。同时，通过密码子优化与CpG部分的减少，RGX-202还具备提高基因表达，提高翻译效率，降低免疫原性的能力。此外，RGX-202所使用的肌肉细胞特异性启动子Spc5-12在相关研究中也显示出了很好的效果。2023年5月，该药被FDA授予治疗DMD的快速通道资格认定。

       DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。该药可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。

       临床前研究表明，DYNE-251治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年10月，该药被FDA授予快速通道资格认定，用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD。

       Part 3

       总结

       整体来看，近十年来DMD治疗领域取得了很大的突破，多款新疗法先后获批，其中涉及2款皮质类固醇药物、1款基因疗法、1款蛋白质修复疗法和4款反义寡核苷酸药物。此外，目前还有多款在研DMD新疗法进入后期临床，而且在研DMD疗法药物类型愈发多样，涉及单抗、细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体寡核苷酸偶联物。期待未来有更多的DMD新药获批上市，给DMD患者提供更多的选择。