近年来，随着生物医学的发展，基于仿生技术的细胞膜介导的纳米药物递送系统，因其有机整合了天然生物膜的低免疫原性、肿瘤靶向性和智能纳米载体设计的可调控性、多功能性， 成为纳米技术在肿瘤靶向治疗的一种有前景的递送策略。常见的生物膜仿生纳米制剂主要有肿瘤细胞膜、红细胞膜、血小板膜、白细胞膜、干细胞膜、细胞外囊泡（外泌体、微囊泡及凋亡小体）、内质网膜以及复合生物膜等。

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       5、干细胞膜仿生递药系统

       干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞、能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。主要包括胚胎干细胞、间充质干细胞、造血干细胞等，其中间充质干细胞易于在体外获取，可大量培养，组学研究证明其表面存在与肿瘤细胞相互识别的靶点。因此，干细胞能够靶向肿瘤细胞并追踪浸润的肿瘤细胞。干细胞膜仿生递药系统不仅保留了干细胞的复杂生物功能，同时保证了纳米粒子在机体内的循环时间。

       研究报道，采用传统的共挤出方法将间充质干细胞膜包被到二氧化硅纳米粒用于肿瘤的光动力治疗，结果发现新的纳米平台保留了间充质干细胞的肿瘤靶向特性，能显著增强肿瘤抑制功效，为肿瘤的光动力疗法和光热疗法提供了新的思路。有学者设计一种可生物降解的二氧化锰（HMnO2）纳米粒子（NP），并以人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）膜包裹。药效实验表明静脉注射该仿生药物可显著抑制肿瘤生长、复发和转移，并有效促进树突状细胞的成熟，将效应 T 细胞招募到肿瘤中。以人脐带间充质干细胞膜作为纳米粒药物载体包裹异维A 酸，制备干细胞膜异维A 酸纳米颗粒。体外透皮实验结果表明异维A 酸的透皮能力显著提高。体内实验结果显示干细胞膜异维 A酸纳米颗粒能有效减轻异维A 酸对皮肤的刺激性，对兔耳痤疮模型的毛囊角栓及粉刺有明显的改善。此外，将脂质体膜与干细胞膜融合所构建的融合膜作为一种新型的平台技术，展现出药物控释、良好的稳定性、体内长循环和靶向递送等优势。

       6、细胞外囊泡仿生递药系统

       细胞外囊泡根据大小和来源可分为外泌体、微囊泡和凋亡小体。外泌体是一种在生理或者病理情况下由细胞以胞吐的形式分泌到细胞外的胞外囊泡, 直径约为40～100 nm，由脂质双分子层包绕而成。多种细胞在正常及病理状态下均可分泌外泌体。其主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，其选择性地接收装载细胞胞浆内的核酸、蛋白及脂质等物质，再经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。所有体外培养的细胞类型均可分泌外泌体，且外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁中。外泌体具有较好的生物相容性以及包裹性能，外泌体除了包裹药物达到递送作用的同时，其自身也在肿瘤诊断和治疗中也有着很大的潜能。

       研究证实，ATDC5-外泌体包载药物 5Z-7 在体内和体外实验中均可缓解骨关节炎表型。减少药物的用量和给药频率。微囊泡是细胞质膜向细胞外突出形成的大囊泡，机体细胞在生理及病理状态下皆可生成。以超速离心法收集间充质干细胞来源小胞外囊泡，探究其对小鼠视网膜光损伤的作用及其可能的机制。实验证明间充质干细胞来源小胞外囊泡可以减轻蓝光造成的视网膜结构和功能损害，这种保护作用可能是通过抑制炎症反应来实现的。凋亡小体是胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含 DNA 物质及细胞器，形成泡状小体。凋亡小体的形成可以通过发芽脱落，也可通过自噬体形成。研究认为凋亡小体在体内能被单核/巨噬细胞摄取，并随着循环单核细胞的归巢行为靶向聚集到肿瘤，并浸润肿瘤的中心部位。因此其以凋亡小体负载雷西莫特（R848）纳米粒再经 IR-820 修饰，可制备成功能化载药凋亡小体（R848 NP/AB-IR），实验表明 R848NP/AB 在体外可以激活树突状细胞（DCs），极化M2 型巨噬细胞为 M1，并且可以协同 aCD47 抗体增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。

       7、内质网膜仿生递药系统

       内质网是真核细胞内调节钙稳态、蛋白质合成、加工及运输十分重要的细胞器。由于细胞内囊泡转运从高尔基体回溯内质网的工作原理，载药颗粒可经过非降解性"内吞体-高尔基体-内质网"途径转运，有效躲避"内吞体-溶酶体"途径降解破坏，提高细胞摄取率。研究报道，采用从肿瘤细胞中提取的内质网膜来修饰阳离子脂质纳米载体，可制备得到仿生型 siRNA 递送载体。该仿生载体能有效促进细胞摄取，并在细胞质中显著提高siRNA有效释放量，明显改善siRNA 基因沉默效应和抗肿瘤效应，其对原位 MCF-7 乳腺肿瘤裸鼠的肿瘤抑制率达到80%左右。

       8、复合生物膜仿生递药系统

       随着膜仿生技术的不断发展，越来越多的研究关注到将两种不同来源的细胞膜融合制备杂化膜仿生纳米粒，以实现不同生物膜功能的有机结合。而选择细胞膜的标准主要取决于不同细胞的独特特征和疾病治疗的需求。研究报道，使用红细胞-血小板混合膜包被纳米粒，具有来自两种细胞的表面膜蛋白标记物，由此产生的双膜包被纳米粒在小鼠模型中表现出良好的长循环和分布。与单膜红细胞包被纳米粒和血小板包被纳米粒相比，杂化膜包被纳米粒表现出两种单膜包被纳米粒的交叉特征。有学者设计了一种肿瘤细胞膜与红细胞膜复合仿生纳米递药系统，既保留了肿瘤细胞靶向的能力，又携带了红细胞产生并携带 CO 的功能。可使 CO 在肿瘤中选择性积累，并在红光照射下原位生成CO，用于肿瘤的化疗和气体治疗。

       基于生物膜包裹纳米级天然微粒的仿生给药系统可模拟人体内源性物质功能以及生物过程，将药物准确且靶向地递送至目标位置，达到精准治疗的目的，具有不良反应小、治疗效果佳以及低免疫原性的特点。但仿生纳米药物无论是开发时间还是生产成本，都是传统研究团队无法躲避的现实问题。因此，基于生物膜的仿生纳米药物的研究以及应用尚处于起步阶段，在实验生产中也存在一些挑战和问题，一是生物膜的提取分离工艺不够成熟，多是以反复冻融结合差速离心法来制备细胞膜，这种方法的优点是简便快捷，可短时间内大量制备。但此法专属性不强，制得的成品率无法保证，而且其他细胞碎片难以祛除，也降低了后续实验的重复性。其二是生物膜的安全性问题。虽然大量研究证明生物膜仿生纳米药物具有低免疫原性，但验证实验依旧处于动物体的短时间内进行，对于人类机体来说，生物膜仿生纳米药物仍是异体物质，长期是否会出现不良反应还是未知的。同时，生物膜在包裹纳米粒子时是否会引入热源、病毒等也需考虑。另一方面，肿瘤细胞膜是否还保留致癌因素也是一个需要研究的问题。所以，如何开发出一种既省时省力，产品纯度又高的细胞膜制备方法，并进一步确认其安全性仍是当前亟待解决的问题。

       参考资料

       [1]张强,罗曦,包永睿等.生物膜仿生纳米制剂研究进展[J/OL].中国药科大学学报:1-15[2023-11-01].

       [2]黄领领，吴宏辉，许东航等.细胞膜仿生纳米技术在肿瘤靶向递药系统中的研究进展[J].药学学报，2022，57(01):85-97+276.

       [3]石雯，胡芳芳，尹铁英，王亚洲.细胞膜仿生修饰纳米粒肿瘤治疗的研究进展[J].生物化学与生物物理进展，2022，(第3期).

       [4]贾洪鑫，张岩.细胞膜仿生纳米递药系统在肿瘤治疗中的研究进展[J].中国科技期刊数据库(医药)，2021，(第3期).

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。