近日，齐鲁制药艾帕洛利单抗（QL1604）I期临床研究结果在线发表于学术期刊《免疫学前沿》《Frontiers in Immunology》（2022年影响因子：7.3）。论文题目为《评估人源化抗PD-1单克隆抗体QL1604在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学和抗肿瘤疗效的首次人体、开放、剂量递增和剂量扩展的I期研究》。该研究是艾帕洛利单抗首次人体研究，由浙江省肿瘤医院范云教授团队牵头开展。

       艾帕洛利单抗为齐鲁制药开发的一款重组抗PD-1人源化单克隆抗体，研究结果表明，这款创新型生物药具有良好的安全性、耐受性及药代动力学（PK）/药效学（PD）特征，并显示出抗肿瘤活性，为进一步开展艾帕洛利单抗临床研究提供了证据。

       研究背景和目的

       该研究是艾帕洛利单抗在晚期或转移性实体瘤患者中开展的开放标签、I期临床研究。研究的主要目的是观察艾帕洛利单抗的安全性、耐受性，确定后续临床研究的推荐剂量。

       研究设计和患者分布

       该研究包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。2019年5月29日至2020年7月24日，共35例患者入组并接受艾帕洛利单抗治疗。至数据截止时间（2022年7月14日），仍有4例患者在接受治疗。研究设计和患者分布如下图所示。

图片来源：齐鲁制药官微

       安全性、耐受性和疗效结果

       在艾帕洛利单抗3 mg/kg每2周1次（Q2W）组的6例患者中，1例（16.7%）患者（胸腺癌）发生剂量限制性毒性（DLT），为3级重症肌无力和免疫介导的肌炎。在拟定最高递增剂量10 mg/kg 水平未出现DLT，因此未找到明确的最大耐受剂量（MTD），耐受性良好。

       共有94.3%（33/35）的患者发生不良事件（AEs），其中82.9%（29/35）为药物相关不良事件(TRAEs)。安全性特征与既往报道的PD-1单克隆抗体一致。最常见的TRAEs（≥10%）为疲劳（37.1%）、贫血（22.9%）、血促甲状腺激素增加（17.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（17.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（14.3%）、白细胞计数减少（11.4%），皮疹（14.3%）和瘙痒（14.3%）。大多数TRAEs为1至2级。3级及以上TRAEs发生率为17.1%（6/35）。未发生5级TRAE。

       共有17例（48.6%）患者发生免疫相关不良事件（irAEs），最常见的irAEs为血促甲状腺素升高（17.1%）；4例（11.4%）患者发生3级及以上irAEs，3例（8.6%）患者发生输注相关不良事件（均为1-2级）。

       安全性数据显示，艾帕洛利单抗安全可管理，未观察到新的安全性信号。

       共有7例（20.0%）患者达到部分缓解（PR），5例（14.3%）患者达到疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为20.0%（7/35），疾病控制率（DCR）为34.3%（12/35）（如下图）。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为26.64个月（95% CI，2.79-不可评估）。

艾帕洛利单抗疗效泳道图

       药动/药效学结果

       在0.3 mg/kg至10 mg/kg剂量范围内，艾帕洛利单抗的半衰期（T1/2）为3至11天，药物暴露与剂量呈线性关系，如下图。

艾帕洛利单抗单次给药后平均血药浓度

       药效学结果显示，艾帕洛利单抗3 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q2W和200 mg Q3W固定剂量给药后，在给药后的1个周期内，PD-1平均受体占有率（RO）均大于80%。

       总结

       艾帕洛利单抗单药治疗晚期或转移性实体瘤的安全性和药代动力学特征良好，显示出明确的抗肿瘤疗效信号。3mg/kg Q3W和200mg固定剂量Q3W确定为后续临床研究的推荐剂量。

       目前艾帕洛利单抗治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定型（MSI-H）晚期实体瘤患者的临床研究已达到主要研究终点，新药上市申请已于2023年9月17日获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。